PPARβ hépatocytaire est un senseur circadien des acides gras alimentaires

Introduction et but de l’etude La regulation du metabolisme hepatique des acides gras obeit a de nombreux mecanismes transcriptionnels. Les recepteurs actives par les proliferateurs de peroxysomes (PPARs) dont il existe trois isotypes, sont des facteurs de transcription de la famille des recepteurs nucleaires actives par des acides gras et leurs derives. Ils coexistent dans les hepatocytes. PPARa controle l’expression d’enzymes impliquees dans le catabolisme des acides gras hepatiques en reponse au jeune notamment et PPARg est exprime dans les situations de surcharge des hepatocytes en lipides ce qui suggere un role dans l’etiologie des steatoses hepatiques. PPARb est l’isotype dont la fonction hepatique est la moins connue. Afin d’etudier son role dans les hepatocytes, nous avons cree un nouveau modele murin de deletion hepato-specifique du recepteur par le systeme Albumine-Cre/Lox (Pparbhep–/–) et une approche de biologie integrative in vivo. Materiel et methodes Nous avons tout d’abord determine l’activite circadienne du recepteur par une approche transcriptomique. Apres avoir defini la fenetre d’activite circadienne du recepteur, nous avons analyse sa reponse a un stimulus pharmacologique (traitement avec un agoniste specifique de PPARb), metabolique (regime obesogene), pathologique (injection de LPS, regime deficient en methionine et choline favorisant la steatohepatite) et nutritionnel (regimes apportant differents types d’acides gras de l’alimentation). Nous avons utilise des approches combinant exploration fonctionnelle in vivo (tolerance au glucose, sensibilite a l’insuline), biochimie (lipidomique et RMN), histologie et analyses du transcriptome. Resultats Nos resultats ont prouve que, dans les hepatocytes, PPARb obeit in vivo a une regulation circadienne dependante de la prise alimentaire. En outre, nous avons montre que l’activite du recepteur est uniquement detectable en fin de phase nocturne, coincidant avec la forte activite glycolytique et lipogenique du foie. Le recepteur controle l’expression de genes impliques dans l’homeostasie des acides gras en reponse a une activation pharmacologique. L’activite du recepteur est inhibee en reponse a une inflammation aigue (choc septique) et chronique (steatohepatite). Il est egalement inhibe lors de la steatose induite par un regime obesogene. Enfin, PPARb est inhibe par un regime riche en polyinsatures alimentaires (huile de poisson) mais active par un regime deficient en acides gras essentiels (huile de coco hydrogene). L’absence de PPARb dans les hepatocytes inhibe la capacite du foie a reguler la biosynthese des acides gras insatures via la voie des desaturases (Scd1, Fads2) et elongases (Elovl6, Elovl5) qui est stimulee lors d’une carence alimentaire. Conclusion En conclusion, notre etude permet de mieux connaitre les fonctions hepatocytaires de PPARb dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. De plus, nos travaux identifient PPARb comme le premier recepteur aux acides gras agissant comme regulateur circadien de l’homeostasie des lipides en reponse aux variations qualitatives des apports alimentaires.