Fréquence des résistances au vismodegib dans une série de 207 patients atteints de carcinomes basocellulaires localement avancés

Introduction L’activation de la voie Sonic Hedgehog (Hh) est observee dans les carcinomes basocellulaires (CBC). Un inhibiteur de la voie Hh a prouve son efficacite antitumorale pour le traitement des CBC localement avances (laCBC). Cependant, des cas de resistances primaires (RI) (progression de plus de 30 % sous traitement) et secondaires (RII) (recidive tumorale sous traitement apres une reponse initiale) et d’ autre part des maladies stables (S) (tumeur non modifiee apres 6 mois de traitement) sont rapportes mais la frequence de ce type de reponse sous traitement n’est pas connue. Dans ce travail, nous avons cherche a identifier la frequence et les mecanismes moleculaires des RI, RII et S dans une cohorte de patients laCBC traites par vismodegib. Materiel et methodes Les donnees de patients traites par vismodegib pour un laCBC ont ete collectees dans 10 centres hospitaliers. Pour chaque centre, le nombre de RI, RII et S etait rapporte. L’âge, le sexe, la localisation de la tumeur, le contexte de syndrome de Gorlin ou non, et les antecedents de radiotherapie (RXT) et/ou de chimiotherapie (CHT) ont ete releves ainsi que le delai d’apparition de la reprise evolutive tumorale sous traitement. Dans un sous groupe de tumeurs, l’activation de la Voie Hh etait analysee par etude de l’expression de Gli1 par PCR quantitative, et les mutations de la voie Hh etait observees par sequencage d’exome. Resultats Sur les 207 patients analyses, 10 cas de RI (4,8 %), 18 cas de RII (8,7 %) et 19 (9,2 %) cas de S ont ete observes. Parmi les RI, 3/10 patients etaient porteurs du syndrome de Gorlin, 3/10 avaient ete traites anterieurement par RXT, et 2/10 par CHT. Parmi les RI analyses au plan moleculaire (n = 4) ; seulement 25 % avaient une activation de la voie Hh. Parmi les RII, 3/18 etaient porteurs du syndrome de Gorlin, 1/18 avait ete traite par RXT et 1/18 par CHT. Une mutation somatique de SMO etait detectee chez toutes les tumeurs RII etudiees (n = 4). Le delai moyen d’apparition des RII etait de 13 mois (6–24 mois). Au total, 2/19 patients stables etaient atteints d’un syndrome de Gorlin, aucun n’avait eu de la CHT, et 6/19 avaient recu de la RXT. Discussion Les cas de RI, RII et S sous vismodegib sont peu frequents. L’analyse moleculaire a montre que les RIs n’ont plus d’activation de la voie et sont donc pas repondeurs et que les RII sont liees a l’apparition de mutation de SMO. Le contexte genetique et l’existence d’une CHT prealable ne semblent pas influencer l’apparition des resistances. En revanche, les antecedents de radiotherapie sont plus frequents dans les cas de RI (30 %) et de S (31 %). Conclusion Les resistances au cours du traitement par vismodegib sont peu frequentes. Les RII semblent liees a une mutation de SMO alors que dans la majorite des RI etudies, la voie Hh n’est pas activee suggerant des mecanismes moleculaires independants et non sensibles au vismodegib.