Κυτταρογενετική και μοριακή μελέτη ασθενών με πρωτοπαθή και δευτεροπαθή οξεία μυελογενή λευχαιμία

Η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία (ΟΜΛ) αποτελεί μια νόσο με μεγάλη ετερογένεια. Η αιτιολογία ανάπτυξης της νόσου δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί, ωστόσο στην πολυσταδιακή πορεία της, φαίνεται να εμπλέκονται γενετικοί, επιγενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση του ρόλου των πολυμορφισμών των γονιδίων αποτοξικοποίησης CYP2B6 (G516T, C777A, A785G), GSTP1 (A313G) και των γονιδίων επιδιόρθωσης RAD51 (G135C), XPD23 (Α23927C) και LIG4 (C26T) στην προδιάθεση εμφάνισης της ΟΜΛ. Επίσης, μελετήθηκε η συσχέτιση της μεθυλίωσης του υποκινητή του γονιδίου GSTP1 και ανάπτυξη της ΟΜΛ. Αναλύθηκαν 619 ασθενείς με ΟΜΛ και 430 υγιείς δότες. Η μεθοδολογία που ακολουθήθηκε περιλαμβάνει την κυτταρογενετική ανάλυση δειγμάτων μυελού των οστών ασθενών, τη γονοτυπική ανάλυση των προαναφερθέντων πολυμορφισμών και τον έλεγχο μεθυλίωσης του υποκινητή του γονιδίου GSTP1. Τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας ανέδειξαν τον πιθανό ρόλο των πολυμορφισμών G516T και A785G του γονιδίου CYP2B6 καθώς και των πολυμορφισμών A313G και C26T των γονιδίων GSTP1 και LIG4, αντίστοιχα, στην προδιάθεση ανάπτυξης ΟΜΛ. Αντιθέτως, ο πολυμορφισμός C777A του γονιδίου CYP2B6 καθώς και οι πολυμορφισμοί G135C, Α23927C των γονιδίων επιδιόρθωσης RAD51 και XPD23, αντιστοιχα, παρουσίασαν παρόμοια κατανομή συχνοτήτων μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, γεγονός που υποδηλώνει ότι πιθανότατα η παρουσία των πολυμορφισμών αυτών δεν αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΟΜΛ. Για το γονίδιο CYP2B6 πραγματοποιήθηκε και η δημιουργία των απλοτύπων για τους υπό μελέτη πολυμορφισμούς. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός τα άτομα που έφεραν τον απλότυπο TAG (συνύπαρξη των τριών μεταλλαγμένων γονοτύπων) έχουν 3-φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης της νόσου σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Από τις μελέτες συσχετίσεων μεταξύ των γονοτύπων των υπό μελέτη γονιδίων με τα κυτταρογενετικά ευρήματα των ασθενών βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές υποδηλώνοντας έτσι το σημαντικό ρόλο των πολυμορφισμών στη δημιουργία ειδικών για την ΟΜΛ χρωμοσωμικών αλλοιώσεων. Επιπλέον, βρέθηκε ότι η μεθυλίωση του υποκινητή του γονιδίου GSTP1 απαντάται συχνότερα στους ασθενείς με δευτεροπαθή ΟΜΛ. Σύμφωνα λοιπόν με όλα τα παραπάνω, τα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής, μεμονωμένα ή συνδυαστικά, αναμένεται να συμβάλλουν στην κατανόηση του ρόλου των πολυμορφισμών γονιδίων αποτοξικοποίησης και επιδιόρθωσης στην προδιάθεση ανάπτυξης ΟΜΛ, στην εμφάνιση συγκεκριμένων κυτταρογενετικών αλλοιώσεων καθώς και στη σχεδίαση κατάλληλων εξατομικευμένων θεραπευτικών πρωτοκόλλων ανάλογα με το γενετικό υπόβαθρο των ασθενών.