Efficacité thérapeutique du dafrafénib/tramétinib sur un mélanome métastatique porteur de la mutation pV600_K601 delinsE du gène BRAF : première description

Introduction Dans le traitement du melanome metastatique, la sensibilite aux inhibiteurs du gene BRAF de mutations rares est parfois inconnue. Nous rapportons la premiere description d’une sensibilite aux BRAFi d’un melanome metastatique ayant la mutation pV600K601 delinsE, combinant la deletion de la valine (V) en position 600, de la lysine (K) en position 601, et l’insertion d’un acide aspartique (E). Observations Un homme de 46 ans etait pris en charge pour un melanome metastatique ganglionnaire inguino-iliaque, hepatique et cutane. Un sequencage Sanger etait realise sur la tumeur primitive et la metastase cutanee, permettant de caracteriser une mutation pV600_K601delinsE ( Fig. 1 ). La sensibilite aux BRAFi etant « non connue », le patient etait traite par ipilimumab nivolumab puis nivolumab. A M6, il presentait une reponse complete de la tumeur primitive, une reponse partielle hepatique et une progression des cibles ganglionnaires. L’immunotherapie etait maintenue, avec une stabilite des lesions hepatiques mais une progression ganglionnaire confirmee a M9 et M12 ( Fig. 2A ). L’immunotherapie etait relayee par une therapie ciblee (dafrafenib/trametinib). A S4, la TEP TDM objectivait une diminution du metabolisme et des dimensions des adenopathies ( Fig. 2B ). A M6, il existait une reponse complete hepatique et ganglionnaire iliaque, mais la persistance de l’adenopathie inguinale ( Fig. 2C ) que nous avons traitee par chirurgie. L’histologie montrait la persistance de cellules tumorales et la biologie moleculaire trouvait la mutation pV600_K601 delinsE du gene BRAF. A 6 mois de cette exerese le patient maintenait une reponse metabolique complete. Discussion Nous avons evalue la sensibilite de cette mutation aux therapies ciblees apres echec de l’immunotherapie. La cinetique rapide de reponse apres l’introduction des BRAFi/MEKi etait en faveur d’une reponse specifique a la therapie ciblee. La mutation pV600K601delinsE n’a jamais ete decrite a notre connaissance dans le melanome, mais rapportee dans les cancers papillaires de la thyroide. L’insertion d’un acide aspartique (E) apres deletion de la valine et de la lysine en position 600 et 601 est susceptible d’entrainer les memes consequences qu’une mutation V600E « classique » sur l’activite kinase de BRAF. Une mutation proche (pV600_K601delinsD) a ete rapportee chez un patient ayant un melanome metastatique sensible aux BRAFi. L’acide aspartique (E) et l’acide glutamique (D) etant similaires dans leurs proprietes biochimiques, il etait probable que le profil de reponse de notre patient soit similaire a celui decrit dans la litterature. Conclusion Nous rapportons la premiere description d’un melanome porteur de la mutation BRAF V600K601 delinsE avec une sensibilite a l’inhibiteur de BRAF.