CO-73: Rôle de PPARalpha hépatocytaire dans la réponse à la lipolyse adipocytaire et dans le diabète de type II

Introduction Le recepteur nucleaire PPARalpha est un facteur de transcription. Il est exprime dans le foie et les autres organes producteurs de glucose mais aussi dans les tissus adipeux et les muscles. De recents travaux indiquent un lien etroit entre la lipolyse adipocytaire et la neoglucogenese hepatique. Ainsi, la production d'acetyl-coA par la beta-oxydation hepatique des acides gras d'origine adipocytaire jouerait un role determinant dans l'insulino-resistance hepatique. Dans cette etude, nous avons teste l'hypothese que l'activite hepatocytaire de PPARalpha joue un role decisif dans l'utilisation des acides gras adipocytaires in vivo. Materiels et Methodes Pour cela nous avons cree et utilise un nouveau modele de souris transgenique presentant une deficience hepato-specifique du recepteur PPARalpha, puis nous avons : – identifie les genes specifiquement regules par PPARalpha dans les hepatocytes – etudie leur cinetique d'expression hepatique lors de la lipolyse adipocytaire – analyse la reponse hepatique a une activation pharmacologique de la lipolyse par le recepteur beta3-adrenergique – mesure l'importance de l'activite hepatique de PPARalpha lors du diabete de type II. Resultats Nos resultats montrent que PPARalpha est un regulateur autonome des genes impliques dans le catabolisme des acides gras et dans la fonction mitochondriale hepatocytaire. L'absence du recepteur dans le foie se traduit par une augmentation des acides gras libres circulants, une absence de FGF21, une baisse des corps cetoniques et une hypoglycemie lors du jeune. Les animaux presentant une deficience hepatique pour PPARalpha deviennent steatotiques, sans diabete ni obesite. De plus, nous avons mis en evidence que la cinetique d'induction de la lipolyse adipocytaire est tres fortement correlee a l'activite hepatique de PPARalpha. En outre, l'activation pharmacologique de la lipolyse adipocytaire se traduit par une augmentation de l'activite de PPARalpha dans les hepatocytes. Finalement, nos donnees montrent que l'absence de PPAR-alpha hepatocytaire protege du diabete associe a l'obesite. Conclusions PPARalpha est un effecteur majeur du dialogue entre le tissu adipeux et le foie. Son absence dans les hepatocytes protege des effets transcriptionnels de la lipolyse adipocytaire et de l'intolerance au glucose induite par l'obesite.