Mutations haplo-insuffisantes du gène SOCS1 : une nouvelle cause d’auto-immunité à début précoce traitée par une thérapie ciblée

Introduction L’auto-immunite apparait lorsque les mecanismes de controle qui maintiennent la tolerance et l’homeostasie immunitaire echouent. Certaines maladies auto-immunes a debut precoce et/ou a presentation familiale peuvent etre causees par une mutation dans un seul gene (on parle alors de maladie monogenique). Leur etude peut permettre une meilleure comprehension des mecanismes physiopathologiques impliques dans l’auto-immunite en general. Materiels et methodes Nous avons analyse par etude de l’exome ou du genome entier (whole exome/genome sequencing) une serie de patients ayant presentes une maladie auto-immune a debut precoce et/ou familiale. La pathogenicite ainsi que la segregation familiale des variants retrouves ont ete analysees. Une large serie d’etudes immunologiques, biochimiques et de biologie moleculaire a ete realisee afin de demontrer l’impact au niveau cellulaire des mutations retrouvees. Resultats Nous avons identifie des mutations germinales heterozygotes, de transmission autosomique dominante, et pertes de fonctions du gene SOCS1 chez 10 patients de 5 familles differentes avec des maifestations auto-immunes a debut precoce et/ou de presentation familiale. La penetrance etait incomplete (65 %). Les symptomes ont debute a un âge median de 7,5 ans (2–44) mais la majorite des patients etait adulte au moment de l’analyse genetique. Les principales manifestations cliniques etaient : des cytopenies auto-immunes (n = 5), une auto-immunite d’organe (thyroidite, psoriasis, maladie coeliaque, n = 4) et un lupus systemique (n = 2). SOCS1 est une proteine intracellulaire inductible qui regule negativement l’activation de la voie JAK-STAT en reponse a certaines cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, les lymphocytes derives de patients presentaient une hyperactivation de la voie JAK-STAT en reponse a l’interferon-gamma, l’interleukine-2 et l’interleukine-4. Sur le plan immunologique, les patients presentaient une proportion augmentee de lymphocytes B autoreactifs (CD19 + CD38lowCD21low) et une proportion diminuee de lymphocytes B memoires switches. On observait egalement une proportion diminutee de lymphocytes T regulateurs qui presentaient un phenotype et une fonction alteres. Les lymphocytes T de patients avaient une proliferation augmentee en reponse a l’interleukine-2 en comparaison avec des controles. Enfin, in vitro, ex-vivo et in vivo, l’utilisation d’un inhibiteur de JAK1-2 (le ruxolitinib) etait efficace sur pour supprimer l’hyperactivation de la voie JAK-STAT en reponse aux differentes cytokines Conclusion L’haploinsuffisance en SOCS1 est une nouvelle cause monogenique de maladie auto-immune a debut precoce et/ou familiale de transmission autosomique dominante caracterisee par une hypersensibilite des cellules immunes aux cytokines pro-inflammatoires. L’utilisation des inhibiteurs des JAKs pourrait etre particulierement adaptee dans ce contexte.