Der Einfluss einer antiepileptischen Levetiracetam-Therapie im ersten Trimenon auf den Schwangerschaftsausgang

Einleitung: Einige Antiepileptika sind aufgrund ihres teratogenen Potentials nicht für die Anwendung in der Schwangerschaft geeignet. Lange Zeit galt Lamotrigin (LTG) als Antiepileptikum der Wahl für Schwangere. Zunehmend wird auch Levetiracetam (LEV) eingesetzt, welches im Vergleich zu LTG zwar einen deutlich geringeren Erfahrungsumfang aufweist, jedoch einige therapeutische Vorteile bietet, wie z. B. das geringere Interaktionspotential und die Möglichkeit des schnellen Aufdosierens. Bisher gibt es keine Hinweise auf teratogene Effekte, doch für eine Präzisierung des Spontanabort- und Fehlbildungsrisikos ist die Datenlage noch unzureichend, insbesondere zur häufig verwendeten Kombinationstherapie aus LEV und LTG. Methodik: Für diese Kohortenstudie wurden Schwangerschaften mit einer LEV-Exposition im 1. Trimenon (LEV-Kohorte) einer nicht-exponierten Vergleichskohorte gegenübergestellt. Schwangere mit einer LEV-Monotherapie wurde zudem mit einer Kohorte verglichen, die aufgrund einer Epilepsie eine LTG-Monotherapie erhielten (Sensitivitätsanalyse I). In einer Sensitivitätsanalyse II wurden Schwangerschaftsverläufe unter antiepileptischer Zweifachtherapie mit LEV plus LTG der Vergleichskohorte sowie der LTG-Monotherapie-Kohorte gegenübergestellt. Untersucht wurden dabei Fehlbildungs- und Spontanabortraten sowie Auswirkungen auf Frühgeburtlichkeit und neonatale Charakteristika. Die prospektive Erfassung der Schwangerschaftsverläufe erfolgte durch das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité im Zeitraum von 2000-2017. Ergebnisse: Beim Vergleich von 364 Schwangerschaften mit einer LEV-Therapie im 1. Trimenon und 729 Schwangeren der Kontrollgruppe zeigte sich weder ein erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen noch für Spontanaborte. In der Sensitivitätsanalyse I ergab sich ebenfalls kein erhöhtes Fehlbildungs- und Spontanabortrisiko unter LEV-Monotherapie (n=221) im Vergleich zu einer LTG-Monotherapie (n=469). Die Jungen der LEV-Monotherapie-Kohorte waren jedoch signifikant leichter als die Jungen der LTG-Monotherapie-Kohorte [SDS-Differenz adj. -0,26 (95% KI -0,49 bis -0,04)]. Hinweise auf eine erhöhte Frühgeburtlichkeit nach LEV-Einnahme in der Schwangerschaft bestanden nicht. Die Fehlbildungsrate bei den intrauterin mit der Zweifachtherapie LEV plus LTG exponierten Kindern war unerwartet hoch (7,7%). Gegenüber der Vergleichs- und der LTG-Monotherapie-Kohorte zeigte sich ein signifikant erhöhtes Spontanabortrisiko [HR adj. 3,01 (95% KI 1,43-6,33) bzw. HR adj. 2,75 (95% KI 1,07-7,05)]. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen vorangegangene Studien, dass es sich bei LEV um ein für die Schwangerschaft geeignetes Antiepileptikum handelt. Das geringere Geburtsgewicht bei intrauterin mit LEV-exponierten Jungen sowie die erhöhten Raten an Fehlbildungen und Spontanaborten unter der Kombinationstherapie mit LEV und LTG bedarf weiterer Untersuchungen.
Objectives: Several antiepileptic drugs are not suitable for use in pregnancy due to their known teratogenic potential. For many years lamotrigine (LTG) was considered the antiepileptic drug of choice in pregnancy. Increasingly, levetiracetam (LEV) is also being used, due to therapeutic advantages such as less drug interaction potential and the possibility of rapid up-dosing. There is no evidence of teratogenic effects after LEV use so far, but data on the risks of spontaneous abortion and major birth defects are still limited, especially for the frequently used dual therapy of LEV and LTG. Methods: For this cohort study pregnancies with first trimester exposure to LEV (LEV cohort) were compared with a non-exposed comparison cohort. A subgroup of pregnant women receiving LEV monotherapy was compared with pregnant women taking LTG monotherapy for epilepsy (sensitivity analysis I). For sensitivity analysis II pregnant women receiving dual antiepileptic therapy with LEV and LTG were compared with both, the comparison and the LTG monotherapy cohort. Objectives of this study were rates of major birth defects and spontaneous abortions as well as effects on preterm birth and neonatal characteristics. Pregnancies were prospectively ascertained by the Embryotox Center of Clinical Teratology and Drug Safety in Pregnancy during the study period 2000-2017. Results: When comparing 364 pregnancies with LEV therapy at least in the first trimester and 729 pregnant women in the control group, neither the risk for major birth defects nor for spontaneous abortions was increased. Sensitivity analysis I also showed no increased risk of major birth defects or spontaneous abortions after LEV monotherapy (n=221) compared with LTG monotherapy (n=469). However, birth weight of male neonates was significantly lower in the LEV monotherapy cohort than in the LTG monotherapy cohort [SDS difference adj. -0.26 (95% CI -0.49 to -0.04)]. There was no evidence of an increased risk for preterm birth with LEV use in pregnancy. The rate of major birth defects in infants exposed to both, LEV and LTG was unexpectedly high (7.7%). Moreover, compared with the comparison and the LTG monotherapy cohort, there was a significantly increased risk of spontaneous abortions [HR adj. 3.01 (95% KI 1.43-6.33) and HR adj. 2.75 (95% KI 1.07-7.05)]. Conclusion: The present results confirm previous studies that the antiepileptic LEV is suitable for use in pregnancy. The lower birth weight of male LEV-exposed neonates and the increased rates of major birth defects and spontaneous abortions associated with the dual therapy of LEV and LTG require further investigation.