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The antimalarial drug primaquine targets Fe–S cluster proteins and yeast respiratory growth

Authors :
Jérôme Clain
Grzegorz Pawlik
Marie-Pierre Golinelli-Cohen
Brigitte Meunier
Zehua Song
Cindy Vallières
Cécile Bouton
Sarah M. Tindall
Simon V. Avery
Anaïs Laleve
Biogenèse et fonctionnement des complexes OXPHOS mitochondriaux (BIOMIT)
Département Biologie Cellulaire (BioCell)
Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC)
Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC)
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School of Life Sciences
University of Nottingham, UK (UON)
Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN)
Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie)
Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)
Biogenèse et fonctionnement des complexes OXPHOS mitochondriaux ( BIOMIT )
Département Biologie Cellulaire ( BioCell )
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Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes (UPD5 Pharmacie)
Source :
Redox Biology, Redox Biology, Elsevier, 2016, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩, Redox Biology, Elsevier, 2015, 7, pp.21-29. 〈10.1016/j.redox.2015.10.008〉, Redox Biology, Vol 7, Iss C, Pp 21-29 (2016), Redox Biology, 2016, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩, Redox Biology, Elsevier, 2015, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩
Publication Year :
2016
Publisher :
HAL CCSD, 2016.

Abstract

Malaria is a major health burden in tropical and subtropical countries. The antimalarial drug primaquine is extremely useful for killing the transmissible gametocyte forms of Plasmodium falciparum and the hepatic quiescent forms of P. vivax. Yet its mechanism of action is still poorly understood. In this study, we used the yeast Saccharomyces cerevisiae model to help uncover the mode of action of primaquine. We found that the growth inhibitory effect of primaquine was restricted to cells that relied on respiratory function to proliferate and that deletion of SOD2 encoding the mitochondrial superoxide dismutase severely increased its effect, which can be countered by the overexpression of AIM32 and MCR1 encoding mitochondrial enzymes involved in the response to oxidative stress. This indicated that ROS produced by respiratory activity had a key role in primaquine-induced growth defect. We observed that Δsod2 cells treated with primaquine displayed a severely decreased activity of aconitase that contains a Fe–S cluster notoriously sensitive to oxidative damage. We also showed that in vitro exposure to primaquine impaired the activity of purified aconitase and accelerated the turnover of the Fe–S cluster of the essential protein Rli1. It is suggested that ROS-labile Fe–S groups are the primary targets of primaquine. Aconitase activity is known to be essential at certain life-cycle stages of the malaria parasite. Thus primaquine-induced damage of its labile Fe–S cluster – and of other ROS-sensitive enzymes – could inhibit parasite development.<br />Graphical abstract fx1<br />Highlights • The mode of action of the antimalarial drug primaquine is poorly understood. • The yeast model is used to decipher its mechanism of action. • SOD and respiratory function are key for yeast sensitivity to primaquine. • Primaquine treatment impairs Fe–S containing enzyme aconitase. • Its attack on Fe–S clusters could explain the primaquine-induced growth inhibition.

Details

Language :
English
ISSN :
22132317
Database :
OpenAIRE
Journal :
Redox Biology, Redox Biology, Elsevier, 2016, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩, Redox Biology, Elsevier, 2015, 7, pp.21-29. 〈10.1016/j.redox.2015.10.008〉, Redox Biology, Vol 7, Iss C, Pp 21-29 (2016), Redox Biology, 2016, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩, Redox Biology, Elsevier, 2015, 7, pp.21-29. ⟨10.1016/j.redox.2015.10.008⟩
Accession number :
edsair.doi.dedup.....759b19d64d5ab5d23bf13136a36bfbb1
Full Text :
https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.10.008⟩