Central modulators of human pain: Effects of oxytocin, exam stress, breathing exercises and transcranial magnetic stimulation

The available means to control human pain are insufficient, novel mechanisms of pain modulation must be explored and understood. This cumulative dissertation comprises four studies, which explored potential means to modulate pain in the central nervous system. An overview on the current understanding of pain, its basic mechanisms, and its known modulators is provided. Study 1 tested if a high intranasal dose of the neuro-hypophyseal hormone oxytocin affected perception and processing of thermal pain in 36 healthy male volunteers. Experimental pain thresholds were obtained and a functional Magnetic Resonance Imaging experiment with ratings of noxious heat was conducted. Oxytocin was found to reduce ratings of perceived heat intensity and amygdala activity. Both effects were small and independent of temperature. Although the hypothesis of an antinociceptive effect of oxytocin could not be confirmed, the study provides first evidence for effects of oxytocin on thermal stimulus processing. Study 2, a longitudinal questionnaire study, examined the effects of a period of academic exam stress on bodily symptoms in 150 students. Various symptoms of pain, as well as gastro-intestinal and autonomic complaints were found to increase during exam stress. Neuroticism, but not alexithymia, trait anxiety, or depression explained symptom increases under exam stress. Study two offers the first comprehensive, quantitative description of bodily symptoms under exam stress. Neuroticism was identified as a potential predisposing personality factor for the occurrence of bodily symptoms under stress. Study 3 aimed at elucidating physiological mechanisms behind the proposed antinociceptive effects of slow breathing exercises in 20 healthy participants. Breathing frequency, heart rate variability, and hyperventilation were not found to predict changes in experimental pain thresholds or heat pain ratings. A correlation between heart rate at baseline and pain ratings could be observed, confirming that autonomic nervous system function and pain are intertwined. Study 4 explored and tested if and how repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the cerebellum affected thermal pain thresholds in two separate experiments. Although pain-relieving effects of cerebellar rTMS could be found in a first experiment, the second experiment showed that these effects were driven by peripheral mechanisms and/or the placebo effect. The study highlights the importance of proper experimental control conditions when investigating central modulators of pain. In a concluding discussion, the current methodology of pain research is reviewed. The methods used for this dissertation are discussed and limitations are identified; findings are summarized and further directions of research are highlighted.
Die zur Verfügung stehenden Möglichkeiten der Schmerzlinderung beim Menschen sind unzureichend. Die Mechanismen der Schmerzmodulation müssen erforscht und besser verstanden werden. Die folgende Arbeit gibt zunächst einen Überblick über das gegenwärtige Verständnis des Schmerzes, seine zugrunde liegenden Mechanismen und Modulatoren. In Studie 1 dieser Arbeit wurde bei 36 männlichen Probanden untersucht, ob eine hohe intranasale Dosis des Neurohypophysen-Hormons Oxytocin die Wahrnehmung und Verarbeitung thermaler Schmerzreize verändert. Experimentelle Schmerzschwellen wurden bestimmt, sowie die Bewertung und zerebrale Verarbeitung schmerzhafter Hitzereize anhand funktioneller Magnetresonanztomographie untersucht. Im Ergebnis hatte Oxytocin einen signifikanten reduzierenden Effekt auf die Bewertung von Hitze-Intensitäten und die Aktivität der Amygdala. Diese Effekte waren klein und unabhängig von der applizierten Temperatur. Die Studie konnte damit die Hypothese einer anti-nociceptiven Wirkung von Oxytocin nicht bestätigen, aber erste Belege für einen Effekt von Oxytocin auf die zentralnervöse Verarbeitung von Hitzereizen liefern. Studie 2, eine longitudinale Fragebogenstudie, untersuchte die Effekte einer akademischen Prüfungsperiode auf das körperliche Befinden bei 150 Studierenden. Verschiedene Schmerzsymptome, aber auch gastro-intestinale und autonome Beschwerden nahmen unter Prüfungsstress zu. Die Persönlichkeitsdimension Neurotizismus konnte einen signifikanten Anteil der unter Stress auftretenden Symptome vorhersagen, nicht so Alexithymie, Ängstlichkeit und Depressivität. Studie 2 bietet die erste umfassende, quantitative Erfassung körperliche Symptome unter Prüfungsstress mit dem Screeningfragebogen für Somatoforme Störungen (SOMS). Neurotizismus wurde als möglicher prädisponierender Faktor für das Auftreten körperlicher Beschwerden unter Stress identifiziert. Studie 3 zielte darauf ab, mögliche physiologische Mechanismen der analgetischen Wirkung von Atemübungen zu untersuchen. Weder Atemfrequenz, Herzratenvariabilität, noch Hyperventilation zeigten sich als signifikante Prädiktoren experimenteller Hitzeschmerzschwellen und Hitzeschmerz-Ratings bei 20 gesunden Probanden. Eine Korrelation zwischen der Herzrate bei Versuchsbeginn und Hitzeschmerzratings konnte beobachtet werden und damit ein weiterer Beleg für das Zusammenspiel zwischen autonomem Nervensystem und Schmerzwahrnehmung gefunden werden. In Studie 4 wurde anhand zweier Experimente die Möglichkeit einer Beeinflussung thermaler Schmerzschwellen durch repetitive transcranielle Magnetstimulation (rTMS) des Cerebellums erforscht. Obwohl zunächst im ersten Experiment schmerzreduzierende Effekte cerebellärer TMS beobachtet wurden, zeigte das zweite Experiment, dass diese Effekte periphäre Ursachen haben oder dem Placebo-Effekt geschuldet sind. Studie 4 verdeutlicht die Bedeutsamkeit valider Kontrollbedingungen bei der Untersuchung zentralnervöser Schmerzmodulation. Die abschließende Diskussion befasst sich mit der gängigen Methodik in der experimentellen Schmerzforschung. Die Methoden, Ergebnisse und Einschränkungen der vorgestellten Studien werden zusammengefasst und zukünftige Forschungsrichtungen aufgezeigt.