Inhibition of Integrin αVβ3 Signaling Improves the Antineoplastic Effect of Bexarotene in Cutaneous T-Cell Lymphoma

Fil: Cayrol, María Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Cayrol, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Revuelta, Maria V. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Fil: Debernardi, Maria Mercedes. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Debernardi, Maria Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Paulazo, Maria Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Paulazo, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Phillip, Jude M. Johns Hopkins University. Institute for Nanobiotechnology. Chemical and Biomolecular Engineering, Oncology. Departments of Biomedical Engineering; Estados Unidos Fil: Zamponi, Nahuel. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Fil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Sterle, Helena Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Díaz Flaqué, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Magro, Cynthia. Weill Cornell Medicine, Department of Pathology and Laboratory Medicine; Estados Unidos Fil: Marullo, Rossella. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Fil: Mulvey, Erin. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Fil: Ruan, Jia. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Fil: Cremaschi, Graciela A. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Cremaschi, Graciela A. Pontificia Universidad Católica Argentina. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular; Argentina Fil: Cerchietti, Leandro. Weill Cornell Medicine. Hematology and Oncology Division. Department of Medicine; Estados Unidos Abstract: Bexarotene is a specific retinoid X receptor agonist that has been used for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Because bexarotene causes hypothyroidism, it requires the administration of levothyroxine. However, levothyroxine, in addition to its ubiquitous nuclear receptors, can activate the aVb3 integrin that is overexpressed in CTCL, potentially interfering the antineoplastic effect of bexarotene. We thus investigated the biological effect of levothyroxine in relation to bexarotene treatment. Although in isolated CTCL cells levothyroxine decreased, in an aVb3-dependent manner, the antineoplastic effect of bexarotene, levothyroxine supplementation in preclinical models was necessary to avoid suppression of lymphoma immunity. Accordingly, selective genetic and pharmacologic inhibition of integrin aVb3 improved the antineoplastic effect of bexarotene plus levothyroxine replacement while maintaining lymphoma immunity. Our results provide a mechanistic rationale for clinical testing of integrin aVb3 inhibitors as part of CTCL regimens based on bexarotene administration.