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Structure of a human intramembrane ceramidase explains enzymatic dysfunction found in leukodystrophy

Authors :
Ieva Vasiliauskaité-Brooks
Robert D. Healey
Pascal Rochaix
Julie Saint-Paul
Rémy Sounier
Claire Grison
Thierry Waltrich-Augusto
Mathieu Fortier
François Hoh
Essa M. Saied
Christoph Arenz
Shibom Basu
Cédric Leyrat
Sébastien Granier
Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF)
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Centre d’Ecologie Fonctionnelle et Evolutive (CEFE)
Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UPVM)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-École Pratique des Hautes Études (EPHE)
Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)
Centre de recherche en Biologie cellulaire de Montpellier (CRBM)
Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Centre de Biochimie Structurale [Montpellier] (CBS)
Institut für Chemie der Humboldt-Universität zu Berlin
Humboldt University Of Berlin
Laboratoire d'études spatiales et d'instrumentation en astrophysique (LESIA)
Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Observatoire de Paris
Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UM3)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)
Centre de recherches de biochimie macromoléculaire (CRBM)
Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-IFR122-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Humboldt Universität zu Berlin
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Observatoire de Paris
PSL Research University (PSL)-PSL Research University (PSL)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-École pratique des hautes études (EPHE)
Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UPVM)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)
Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])
Centre de recherche en Biologie Cellulaire (CRBM)
Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Humboldt-Universität zu Berlin
Source :
Nature Communications, Nature Communications, 2018, 9 (1), pp.5437. ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩, Nature Communications, Vol 9, Iss 1, Pp 1-13 (2018), Nature Communications, Nature Publishing Group, 2018, 9 (1), ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩, Nature Communications, Nature Publishing Group, 2018, 9 (1), pp.5437. ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩
Publication Year :
2018
Publisher :
HAL CCSD, 2018.

Abstract

Alkaline ceramidases (ACERs) are a class of poorly understood transmembrane enzymes controlling the homeostasis of ceramides. They are implicated in human pathophysiology, including progressive leukodystrophy, colon cancer as well as acute myeloid leukemia. We report here the crystal structure of the human ACER type 3 (ACER3). Together with computational studies, the structure reveals that ACER3 is an intramembrane enzyme with a seven transmembrane domain architecture and a catalytic Zn2+ binding site in its core, similar to adiponectin receptors. Interestingly, we uncover a Ca2+ binding site physically and functionally connected to the Zn2+ providing a structural explanation for the known regulatory role of Ca2+ on ACER3 enzymatic activity and for the loss of function in E33G-ACER3 mutant found in leukodystrophic patients.<br />Alkaline ceramidases (ACERs) are a class of poorly understood transmembrane enzymes controlling the homeostasis of ceramides. Here authors solve the Xray structure of human ACER3 and uncover a Ca2+ binding site providing an explanation for the known regulatory role of Ca2+ on ACER3 activity.

Details

Language :
English
ISSN :
20411723
Database :
OpenAIRE
Journal :
Nature Communications, Nature Communications, 2018, 9 (1), pp.5437. ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩, Nature Communications, Vol 9, Iss 1, Pp 1-13 (2018), Nature Communications, Nature Publishing Group, 2018, 9 (1), ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩, Nature Communications, Nature Publishing Group, 2018, 9 (1), pp.5437. ⟨10.1038/s41467-018-07864-w⟩
Accession number :
edsair.doi.dedup.....b38314c9485e6273f492e67a7d625c23
Full Text :
https://doi.org/10.1038/s41467-018-07864-w⟩