Stress and Nasal Allergy: Corticotropin-Releasing Hormone Stimulates Mast Cell Degranulation and Proliferation in Human Nasal Mucosa

研究グループは、ストレスホルモンであるコルチコトロピン放出ホルモン(CRH)が、ヒト鼻粘膜内のアレルギー発症に関わっている肥満細胞の増殖と脱顆粒を誘導することを明らかにしました。今回、本研究グループはCRHが粘膜型肥満細胞を活性化してアレルギー性疾患の病態に関与する可能性を考え、ヒト鼻ポリープ組織培養系を用いた研究を行いました。本研究ではまず、鼻ポリープ組織培養系にCRHを添加したところ、肥満細胞数と脱顆粒が増加したことを発見しました。また、同細胞の増殖因子であるStem cell factor(SCF)の粘膜上皮内での発現の上昇も確認しました。そして、このCRHによる肥満細胞への影響は、CRHR1遺伝子ノックダウン、CRHR1阻害薬またはSCF中和抗体添加によって阻害されました。さらに拘束ストレスモデルマウスを用いた実験も行い、ストレス群のマウス鼻腔粘膜内で肥満細胞数と脱顆粒の増加も確認し、これはCRHR1阻害薬の鼻腔投与で阻害されたことも発見しました。この成果により、CRHR１を介したCRH−肥満細胞のシグナル制御は、ストレス関連の難治性アレルギー疾患の新規治療薬の開発につながることが期待されます。
Psychological stress exacerbates mast cell (MC)-dependent inflammation, including nasal allergy, but the underlying mechanisms are not thoroughly understood. Because the key stress-mediating neurohormone, corticotropin-releasing hormone (CRH), induces human skin MC degranulation, we hypothesized that CRH may be a key player in stress-aggravated nasal allergy. In the current study, we probed this hypothesis in human nasal mucosa MCs (hM-MCs) in situ using nasal polyp organ culture and tested whether CRH is required for murine M-MC activation by perceived stress in vivo. CRH stimulation significantly increased the number of hM-MCs, stimulated both their degranulation and proliferation ex vivo, and increased stem cell factor (SCF) expression in human nasal mucosa epithelium. CRH also sensitized hM-MCs to further CRH stimulation and promoted a pro-inflammatory hM-MC phenotype. The CRH-induced increase in hM-MCs was mitigated by co-administration of CRH receptor type 1 (CRH-R1)-specific antagonist antalarmin, CRH-R1 small interfering RNA (siRNA), or SCF-neutralizing antibody. In vivo, restraint stress significantly increased the number and degranulation of murine M-MCs compared with sham-stressed mice. This effect was mitigated by intranasal antalarmin. Our data suggest that CRH is a major activator of hM-MC in nasal mucosa, in part via promoting SCF production, and that CRH-R1 antagonists such as antalarmin are promising candidate therapeutics for nasal mucosa neuroinflammation induced by perceived stress.