Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of α-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species

Synucleinophaties are progressive neurodegenerative disorders with no cure to date. An attractive strategy to tackle this problem is repurposing already tested safe drugs against novel targets. In this way, doxycycline prevents neurodegeneration in Parkinson models by modulating neuroinflammation. However, anti-inflammatory therapy per se is insufficient to account for neuroprotection. Herein we characterise novel targets of doxycycline describing the structural background supporting its effectiveness as a neuroprotector at subantibiotic doses. Our results show that doxycycline reshapes α-synuclein oligomers into off-pathway, high-molecular-weight species that do not evolve into fibrils. Off-pathway species present less hydrophobic surface than on-pathway oligomers and display different β-sheet structural arrangement. These structural changes affect the α-synuclein ability to destabilize biological membranes, cell viability, and formation of additional toxic species. Altogether, these mechanisms could act synergically giving novel targets for repurposing this drug. Fil: González Lizarraga, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas; Argentina. Universite Pierre et Marie Curie; Francia. Centre de Recherche de I'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière; Francia Fil: Socias, Sergio Benjamin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas; Argentina Fil: Avila, Cesar Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas; Argentina Fil: Torres Bugeau, Clarisa Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas; Argentina Fil: Barbosa, Leandro R. S.. Universidade de Sao Paulo; Brasil Fil: Binolfi, Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; Argentina Fil: Sepúlveda Díaz, Julia E.. Centre de Recherche de I'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière; Francia. Universite Pierre et Marie Curie; Francia Fil: Del Bel, Elaine. Universidade de Sao Paulo; Brasil Fil: Fernandez, Claudio Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; Argentina Fil: Garcia Orozco Ep Papy, Dulce Maria. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Université Paris-Est Créteil; Francia Fil: Itri, Rosangela. Universidade de Sao Paulo; Brasil Fil: Raisman Vozari, Rita. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia. Centre de Recherche de I'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière; Francia. Universite Pierre et Marie Curie; Francia Fil: Chehin, Rosana Nieves. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Investigaciones Biológicas; Argentina