Model of the catalytic mechanism of human aldose reductase based on quantum chemical calculations

L'aldose reductase est un enzyme implique dans des complications diabetiques. Il fait l'objet d'etudes approfondies dans le but de developper des inhibiteurs. La structure d'un complexe enzyme-inhibiteur, determinee a resolution sub-atomique, a ete utilisee pour developper un modele du mecanisme catalytique. Ce modele a ete affine en utilisant une combinaison de dynamique moleculaire et de calculs quantiques. Il montre que la donation du proton, objet de nombreuses controverses, est due a l'effet combine de trois residus: Lys 77, Tyr 48 et His 110. Lys 77 polarise le groupement OH de Tyr 48, dont le proton est donne a His 110, qui est alors doublement protonee. His 110 est alors deplacee et donne le proton au substrat. L'information cle fournie par la structure a resolution sub-atomique est l'orientation du cycle et la protonation simple de His 110 dans le complexe enzyme-inhibiteur. Ce modele est en complet accord avec toutes les donnees experimentales disponibles.