Studien zur Synthese neuer Derivate gegen Sarkopenie und Kachexie

Muskeldegeneration im Alter oder als Komplikation anderer Erkrankungen (Sarkopenie und Kachexie) sind schwerwiegende Syndrome, die die Lebensqualität und die Prognose für Krankheiten deutlich reduzieren. Verschiedenste Therapieansätze zur Behandlung dieses Syndroms wurden bisher ohne durchschlagenden Erfolg entwickelt. Ein mögliches therapeutisches Target ist das Signalpeptid Myostatin (MSTN), welches eine Schlüsselrolle in der Regulation des Muskelwachstums ausübt. In diesem Projekt wurden aufbauend auf zwei Referenzverbindungen, einem Benzimidazol-Derivat (Referenz 7) und einem 1H-[3,4-d]-Pyrazolopyrimidin-Derivat (Referenz 8), neue „Small Molecules“ mittels computergestütztem Docking designed und synthetisiert. Dazu wurden modulare Syntheserouten zu den beiden Referenzverbindungen entworfen, wobei mitunter literaturbekannte Methoden auf neue Substrate erweitert wurden. Über diese Sequenzen konnten insgesamt 69 Verbindungen (Referenz 7 + 31 Derivate und Referenz 8 + 36 Derivate) erfolgreich hergestellt werden. Die Ergebnisse der biologischen Charakterisierung der Verbindungen in einem zellbasierten Reportergen-Assay floss in das Design der jeweils nächsten Generation von Derivaten ein. So konnten mehrere hochpotente Verbindungen (IC50-Werte