Systematic prediction of feedback regulatory network motifs

Comprendre le câblage complexe de la régulation cellulaire reste un défi des plus redoutables.Les connaissances fondamentales sur le câblage et le fonctionnement du réseau d’homéostasiedes protéines aideront à mieux comprendre comment l’homéostasie des protéines échouedans les maladies et comment les modèles de régulation du réseau d’homéostasie desprotéines peuvent être ciblés pour une intervention thérapeutique. L’étude vise à développeret à appliquer une nouvelle méthodologie de calcul pour l’identification systématique etla caractérisation des systèmes de rétroaction en homéostasie des protéines. La rechercheproposée combine des idées et des approches issues de la science des protéines, de la biologiedes systèmes de levure, de la biologie computationnelle et de la biologie des réseaux.La difficulté dans la tâche d’incorporer des données multi-plateformes multi-omiques estamplifiée par le vaste réseau de gènes, protéines et métabolites interconnectés qui seréunissent pour remplir une fonction spécifique. Pour ma thèse de maîtrise, j’ai développéun algorithme PBPF (Path-Based Pattern Finding), qui recherche et énumère les motifsde réseau de la topologie requise. Il s’agit d’un algorithme basé sur la théorie des graphesqui utilise la combinaison d’une méthode transversale de profondeur et d’une méthodede recherche par largeur ensuite pour identifier les topologies de sous-graphes de réseaurequises. En outre, le fonctionnement de l’algorithme a été démontré dans les domainesde l’homéostasie des protéines chezSaccharomyces cerevisiae. Une approche systématiqued’intégration des données de la biologie des systèmes a été orchestrée, qui montre l’iden-tification systématique de motifs de rétroaction régulatrice connus dans l’homéostasie desprotéines. Il revendique fortement la capacité d’identifier de nouveaux motifs de rétroactionréglementaire envahissants. L’application de l’algorithme peut être étendue à d’autressystèmes biologiques, par exemple, pour identifier des motifs de rétroaction spécifiques àl’état cellulaire dans le cas de cellules souches.
Understanding the intricate wiring of cellular regulation remains a most formidable chal-lenge. The fundamental insights into the wiring and functioning of the protein homeostasisnetwork will help to better understand how protein homeostasis fails in diseases and howthe regulatory patterns of protein homeostasis network can be targeted for therapeuticintervention. The study aims at developing and applying novel computational methodologyfor the systematic identification and characterization of feedback systems in proteinhomeostasis. The proposed research combines ideas and approaches from protein science,yeast systems biology, computational biology, as well as network biology. The difficultyin the task of incorporating multi-platform multi-omics data is amplified by the largenetwork of inter-connected genes, proteins and metabolites that come together to perform aspecific function. For my master’s thesis, I developed a path-based pattern finding (PBPF)algorithm, which searches and enumerates network motifs of required topology. It is a graphtheory based algorithm which utilizes the combination of depth-first transverse method andbreadth-first search method to identify the required network sub-graph topologies. Further,the functioning of the algorithm has been demonstrated in the realms of protein homeostasisinSaccharomyces cerevisiae. A systematic approach of integration of systems biologydata has been orchestrated, which shows the systematic identification of known regulatoryfeedback motifs in protein homeostasis. It claims the unique ability to identify novelpervasive regulatory feedback motifs. The application of the algorithm can be extended toother biological systems, for example, to identify cell-state specific feedback motifs in caseof stem-cells.