PTPIP51 – ein multifunktionales Protein im Gehirn

PTPIP51 wird in mehreren spezifischen Gehirnarealen wie dem Kleinhirn, dem Hippocampus, dem Nucleus paraventrikularis, dem Nucleus supraopticus, dem Nucleus accumbens, dem piriformen Kortex, den Colliculi superiores, den Pedunculli cerebelli inferiores, dem Genu nervi facialis, dem spinalen Trigeminaltrakt und in der Neurohypophyse exprimiert. Diese lokal differente Expression ermöglicht die Beteiligung an einer Vielzahl von funktionellen Prozessen wie zum Beispiel optischen Reflexen, Lernprozessen, Gedächtnisbildung, Emotionen, Gleichgewicht, Orientierung, Hyposmie bei Morbus Parkinson. Schizophrenie und Depression. Auf zellulärer und subzellulärer Ebene zeigt sich ebenfalls ein sehr heterogenes Expressionsmuster des PTPIP51. Das PTPIP51 interagiert mit der PTP1B, dem 14- 3-3beta und dem Neurophysin II. Durch diese Interaktionen greift PTPIP51 in zahlreiche essentielle Signalwege wie den MAPK-, den CNTF- und den NGF- Signalweg ein. Deshalb ist eine der Hauptfunktionen des PTPIP51 im Nervengewebe wohl die Regulation von Proliferation, Differenzierung, Migration und des Vesikeltransports. Neben diesen Funktionen kann dem PTPIP51 bedingt durch seine Involvierung in diesen Signalwegen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Erkrankungen wie zum Beispiel dem Glioblastom und anderen Hirntumoren, der Alzheimer-Demenz und dem Morbus Parkinson zukommen. Dies macht das PTPIP51 nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die Klinik interessant. Die heterogene PTPIP51-Expression und dessen Funktionen lassen sich mit der Existenz möglicher Isoformen des PTPIP51 erklären und wird durch die unterschiedliche Verteilung mit peptidspezifischen Antikörpern nachgewiesener Formen gezeigt. Auf Grund seiner weit gefächerten Funktionen im ZNS kann man das PTPIP51 auch als ein „multifunktionales Protein“ des Nervengewebes bezeichnen. Diese Arbeiten stellen die Basis für weitere interessante Studien des PTPIP51 im ZNS dar. So laufen bereits weitere Versuche mit kultivierten Glioblastomzellen, die die Wirkung von Chemotherapeutika (PD98059, Gefitinib, Cetuximab) auf die PTPIP51- Expression analysieren. Außerdem wird untersucht, ob die Expressionsrate des PTPIP51 in Ependymomen als möglicher Marker für verschiedene Stadien etabliert werden kann. Die Rolle von PTPIP51 bei der erhöhten Ausschüttung von Oxytocin in weiblichen Ammenratten soll weiteren Aufschluss über die Funktion im axonalen Transport geben. Zusammenfassend kann man sagen, dass diese Arbeit eine wichtige Grundlage für viele weitere sehr interessante Projekte bezüglich des PTPIP51 im ZNS darstellt. Die kommenden Projekte werden nun das PTPIP51 in Relation zu Erkrankungen und mögliche Nutzung für Diagnose und Therapie stellen. PTPIP51 is expressed in several specific brain areas: the cerebellum, the hippocampus, the paraventricular nucleus, the supraoptic nucleus, the nucleus accumbens, the piriformal cortex, the superior colliculus, the inferior cerebellar peduncle, the genu of the facial nerve, the spinal trigeminal tract, the neurohypophysis. This locally restricted different expression allows PTPIP51 to take part in a multitude of functions e.g. optical reflexes, learning, forming of memories, emotions, equilibrium, orientation, hyposmy in morbus Parkinson, schizophrenia and depression. On cellular and sub- cellular level PTPIP51 displayed a heterogeneous expression. In brain PTPIP51 interacts with PTP1B,14-3-3 beta and neurophysin II. By these interactions PTPIP51 is involved in many essential pathways such as MAPK, CNTF and NGF. Therefore one of the main functions of PTPIP51 in nervous tissue seems to be the regulation of proliferation, differentiation, migration and vesicle transport. Besides these functions PTPIP51 plays a central role in the genesis of glioblastoma, Alzheimer disease and morbus Parkinson. This stresses the importance of basic and clinical research on PTPIP51. The heterogeneous expression and function of PTPIP51 can be explained by possible isoforms. This subject was investigated by peptide specific antibodies. Based on the broad spectrum of functions in the CNS PTPIP51 is a real “multifunctional protein”. The presented manuscript is the basis for many interesting studies of PTPIP51 in CNS. A current study with cultured glioblastoma cells investigates the effects of chemotherapeutics (PD98059, Gefitinib, Cetuximab) on the expression of PTPIP51. Another study tests whether the grade of PTPIP51- expression in ependymoma is a possible marker for its staging. The role of PTPIP51 in axonal transport is further investigated in nurse rats using their increased productions of oxytocin as a trigger. In summary this PHD thesis is an important basis for many consecutive studies of PTPIP51 in CNS in relation to diseases and possibly for the use in diagnosis and therapy.