Identification de facteurs biologiques de la transition psychotique

Psychosis is a progressive mental disorder which normally occurs during adolescence in at-risk subjects following a dynamic process termed “psychotic transition”. These at-risk subjects are clinically identifiable but biological data are still insufficient in explaining the onset of psychosis. Throughout this thesis, we aim to identify biological factors implicated in this pathophysiological process. Current hypotheses explaining the psychotic transition favor the interaction between genes and the environment mediated by epigenetic mechanisms. We conducted studies examining methylomic and transcriptomic changes during psychotic transition using molecular biology and bioinformatics techniques at a whole genome scale. Our results suggest that psychotic transition may be linked to methylomic and transcriptomic changes in genes implicated in axon guidance or oxidative stress. These longitudinal changes could be related to environmental factors. Some of these factors could deregulate the hormonal stress response at the earliest phases of psychosis. Indeed, our results show that secretion of basal cortisol is increased in prodromal individuals. Moreover, it is likely that genes and processes regulating epigenetic modifications are also implicated in the individual response to the environment. We have shown the importance of the one-carbon metabolism for at least one sub-group of patients affected by psychosis. Our results should be replicated using other paradigms in order to definitively validate the implication of these various actors in the psychotic transition. If confirmed, knowledge of these biological mechanisms could lead to the development of targeted therapeutics to prevent psychosis in at-risk individuals.
La psychose est un syndrome apparaissant progressivement à l’adolescence chez des individus à risque selon un processus dynamique appelé transition psychotique. Ces individus à risque sont repérables cliniquement mais les données biologiques actuelles sont insuffisantes pour expliquer l’apparition de la psychose. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à identifier les facteurs biologiques responsables de ce processus. Les hypothèses permettant d’expliquer la transition psychotique privilégient l’interaction gène x environnement, sous-tendue par des mécanismes épigénétiques. Nous avons mené une étude des modifications de la méthylation de l’ADN et de la transcription à l’aide de techniques de biologie moléculaire et de bio-informatique à l’échelle pan-génomique. La transition psychotique semble être liée à des modifications de méthylation et de transcription de gènes impliqués dans des mécanismes comme le guidage axonal ou la régulation du stress oxydatif. Ces modifications longitudinales pourraient refléter l’influence de l’environnement. Les facteurs environnementaux pourraient déréguler l’axe biologique du stress dès les phases précoces de la maladie, comme le suggère l’augmentation de la sécrétion de cortisol basal que nous avons montré chez les individus à risque. En outre, il est probable que des spécificités au niveau des gènes et des processus régulant l’épigénome soient également impliquées dans cette réponse individuelle à l’environnement. Nous avons montré l’importance du métabolisme mono-carboné au moins dans un sous-groupe spécifique de patients. Ces résultats doivent être répliqués et étendus dans d’autres paradigmes pour valider l’implication de ces processus dans la transition psychotique. En cas de confirmation, ces voies biologiques pourraient s’avérer être des pistes intéressantes pour développer des thérapeutiques ciblées et relever le défi de la prévention de la psychose chez des individus à risque.