Refining the guidelines for the treatment and management of Cutaneous Ulcers through research in endemic population Papua New Guinea

As úlceras cutâneas (UC), lesões cutâneas com perda das camadas superficiais da pele, são comumente encontradas em países de baixo rendimento da África e do Pacífico Sul. Em certas áreas remotas e rurais, como as ilhas da Papua Nova Guiné, a prevalência e a morbidade de UC são muito altas, representando, portanto, uma importante causa de sofrimento e estigmatização em crianças. Certas UC, se não forem tratadas, podem resultar em deformidades permanentes que afetam a vida das pessoas e que estão associadas a pobreza. Embora vários agentes patogénicos possam causar UC, dois deles representam um grande problema de saúde pública nas ilhas do Pacífico Sul - bouba (Treponema pallidum pertenue) e Haemophilus ducreyi. Estes dois agentes patogénicos são a base desta tese e foram selecionados por variadas razões: em primeiro lugar, são as duas causas mais comuns de UC na região tropical do Pacífico Sul, onde os estudos para esta tese foram realizados. Em segundo lugar, estes são co endémicos, mas a sua interação como doenças infeciosas não foi estudada. Em terceiro lugar, por motivos epidemiológicos, clínicos e terapêuticos, as duas doenças são potencialmente tratáveis de forma integrada por meio do tratamento total da comunidade (TTC) com administração em massa de antibióticos (AMM) . A bouba é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença tropical negligenciada (DTN) que afeta principalmente crianças de 6 a 15 anos de idade em comunidades com falta de água e sem saneamento, levando à desfiguração e incapacidade crónica. No passado, a bouba foi sempre considerada a causa mais comum de UC, mas estudos de coorte recentes conduzidos na Papua Nova Guiné (PNG), Ilhas Salomão e Vanuatu identificaram o H. ducreyi como o agente etiológico que causa mais de metade de todas as UCs nos trópicos. Em cenários endémicos de bouba rural, onde há ausência de diagnósticos moleculares, as UCs são classificadas com base nos resultados dos testes sorológicos da sífilis. Por exemplo, uma UC com um teste serológico positivo é classificada como bouba e tratada com azitromicina oral de dose única, enquanto uma UC com um resultado serológico negativo é classificada como úlceras não-bouba (por exemplo, H. ducreyi ou outros agentes patogénicos) e tratada com curso de 5-7 dias de diferentes antibióticos de amplo espectro. Esquemas de dosagem de múltiplos dias de tratamento e várias vezes por dia comprometem a adesão e satisfação do paciente.Recentemente, um alarmante ressurgimento de bouba foi observado em vários países nos trópicos. O maior número de casos é relatado na Papua Nova Guiné, Ilhas Salomão e Gana. A OMS reagiu ao ressurgimento de bouba conduzindo campanhas de eliminação em áreas altamente endémicas usando tratamento empírico de UC com azitromicina oral de dose única. No entanto, se somente a bouba for tratada durante as campanhas, as comunidades podem ter a perceção de que a persistência de outros tipos de UC estará relacionada com um desfecho negativo da estratégia. A recente descoberta de que H. ducreyi é um dos principais agentes causadores de UC reforça a necessidade de maior investigação sobre o assunto. É preciso explorar novas estratégias para controlar a UC por H. ducreyi juntamente com a bouba. Em 2012, um ensaio clínico realizado na Papua Nova Guiné mostrou que a azitromicina era eficaz para tratar a bouba ativa. No entanto, para nosso conhecimento, há dados limitados sobre a eficácia do AMM com azitromicina para curar a infeção latente da bouba ou para eliminar a UC H. ducreyi como um efeito secundário benéfico. A azitromicina tem a vantagem de ser administrada em dose oral única e a um preço muito acessível em comparação com outros regimes de antibióticos. Se comprovadamente eficaz para o tratamento de UC por H. ducreyi e para a bouba latente, teria implicações para o tratamento de pacientes individuais e para o uso de antibióticos em estratégias de saúde pública para controlar a UC nos trópicos. Além disso, compreender a transmissão da UC de H. ducreyi permitirá definir novas estratégias para controlar e deter a propagação da doença. Os artigos originais desta tese pretendem fornecer uma atualização sobre a epidemiologia mundial da UC e bouba de H. ducreyi, investigar a eficácia da azitromicina de dose única no tratamento de pacientes com UC por H. ducreyi e bouba latente, explorar a transmissão e reservatórios ambientais de H. ducreyi e apresentar dados de eficácia a longo prazo da estratégia de AMM para eliminar a bouba e reduzir a prevalência de H. ducreyi a nível comunitário. Cutaneous Ulcers (CU) presenting as skin lesions with loss of the superficial skin layers are commonly found in low-resource countries of Africa and the South Pacific. In certain remote and rural areas, such as the islands of Papua New Guinea, CU prevalence and morbidity is very high, hence representing an important cause of suffering and stigmatization in children. Certain CU conditions, if untreated, can result into permanent impairing deformities that will impact the person’s life and anchor that person into poverty. Although several pathogens may cause CU, two of them pose a major public health problem in the South Pacific islands, namely yaws (Treponema pallidum pertenue) and Haemophilus ducreyi and are the basis of this thesis. These two pathogens were selected for a number of reasons: first they are the two most common causes of CU in the tropical South Pacific region where the studies for this thesis were conducted. Second, these are co-endemic but its interaction as infectious diseases has not been studied. And third, because of epidemiological, clinical and therapeutic reasons the two diseases are potentially treatable in an integrated manner through total community treatment (TCT) with mass drug administration (MDA) of antibiotics. Yaws is classified by the World Health Organization (WHO) as a neglected tropical disease (NTD) that primarily affects children 6-15 years old in communities with poor water supplies and no sanitation, and leads to chronic disfigurement and disability. In the past yaws was always considered the most common cause of CU, yet recent cohort studies conducted in Papua New Guinea (PNG), Solomon Islands and Vanuatu have identified Haemophilus ducreyi as an aetiologic agent causing more than half of all CU in the tropics. In rural yaws endemic settings where there is absence of molecular diagnostics, CUs are classified on the basis of syphilis serological test results. For example, a CU with a positive serological test is classified as yaws and treated with single dose oral azithromycin, while a CU with a negative serological result is classified as non-yaws ulcers (e.g. H. ducreyi or other pathogens) and treated with a 5-7 day course of different wide-spectrum antibiotics.Multiple days courses of treatment and multiple times per day dosing schedules compromise patient compliance and satisfaction. Recently, an alarming resurgence of yaws has been observed in several countries in the tropics. The largest number of cases are reported in Papua New Guinea, Solomon Islands, and Ghana. WHO has responded to yaws resurgence by conducting Elimination Campaigns in highly endemic areas using empirical treatment of CU with single-dose oral azithromycin. If only yaws is treated during campaigns, communities might have the perception that persistence of other types of CU is related to a poor outcome of the strategy. The recent discovery that H. ducreyi was as a major causative agent of CU calls for further research on this matter. New strategies to control H. ducreyi CU together with yaws need to be explored. In 2012, a clinical trial conducted in Papua New Guinea showed that azithromycin was efficacious to treat active yaws. However, to our knowledge there is limited data on the efficacy of azithromycin MDA to cure latent yaws infection, or to eliminate H. ducreyi CU as a beneficial secondary effect. Azithromycin offers the advantage of single oral dose at a very cheap price as compared to other antibiotic regimens; if proven efficacious for H. ducreyi CU and latent yaws, this would have implications for the treatment of individual patients and for the use of antibiotics in public health strategies to control CU in the tropics. Furthermore, understanding the transmission of H. ducreyi CU will helps us define new strategies to control and stop the spread of the disease. This thesis original research articles aim to provide an update on the worldwide epidemiology of H. ducreyi CU and yaws, to investigate the efficacy of single-dose azithromycin to treat individual patients with H. ducreyi CU and latent yaws, to explore the transmission and environmental reservoirs of H. ducreyi, and to present long-term efficacy data of the MDA strategy to eliminate yaws and reduce the prevalence of H. ducreyi at a community level.