Mitochondrial Disorders: Mitochondrial DNA Depletion Syndrome

As citopatias mitocondriais constituem um importante grupo de doenças metabólicas de expressão clínica heterogénea, para as quais não existe uma terapia eficaz. A maioria destas doenças é causada por uma disfunção ao nível da fosforilação oxidativa (OXPHOS), originando consequentemente uma deficiente produção de energia. O correto funcionamento da OXPHOS resulta de uma interação coordenada entre o genoma nuclear e mitocondrial. Assim, as doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos moleculares no genoma mitocondrial, no nuclear, ou em ambos, originando as doenças da comunicação intergenómica, que resultam na perda ou na instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA), e podem causar quer deleções múltiplas, quer depleção do genoma mitocondrial. A síndrome da depleção do mtDNA constitui um grupo de doenças raras, autossómicas recessivas, que se manifestam maioritariamente após o nascimento, causando a morte de muitos doentes durante a infância ou início da adolescência devido a uma redução acentuada do número de cópias do mtDNA. Trata-se de uma síndrome fenotipicamente heterogénea, apresentando-se sob três apresentações clínicas: hepatocerebral, miopática e encefalomiopática. A caracterização molecular destes doentes é importante não só para permitir a realização de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal adequados, mas também para melhorar a compreensão da fisiopatologia da doença e as opções terapêuticas. Mitochondrial dysfunction accounts for an important and heterogeneous group of inherited metabolic disorders with hitherto no effective therapeutic options. Most of the known mitochondrial disorders are caused primarily by a dysfunctional oxidative phosphorylation and consequently a deficient energy production. This system depends on the coordinated expression of both nuclear and mitochondrial genomes. Thus, mitochondrial diseases can be caused by genetic defects in either the mitochondrial or the nuclear genome, or in the cross-talk between both. This impaired cross-talk gives rise to so-called nuclear-mitochondrial intergenomic communication disorders, which result in loss or instability of the mitochondrial genome and, in turn, impaired maintenance of qualitative and quantitative mtDNA integrity. The mitochondrial DNA depletion syndrome (MDS) is a clinically heterogeneous group of disorders with an autosomal recessive pattern of transmission that have onset in infancy or early childhood and are characterized by a reduced number of copies of mtDNA in affected tissues and organs. The MDS can be divided into three clinical presentations: hepatocerebral, myopathic and encephalomyopathic. Identifying the causative genes is important not only to allow adequate antenatal options, family planning and prenatal diagnosis, but also to improve understanding of the disease pathophysiology and, therefore, improve therapeutic options.