Facteurs environnementaux et génétiques déterminant la fonction thymique chez l'adulte sain

The thymus is a vital organ for homeostatic maintenance of the peripheral immune system. Age-associated thymic involution is associated with a reduction in tissue mass and thymic cellularity, loss of tissue structure and abnormal architecture leading to a decline in naïve T cell output. However, with the exception of age, the underlying parameters that govern thymic function in healthy humans remain to be defined. We characterized the variability of thymic function among 1000 age- and sex-stratified healthy adults of the Milieu Intérieur cohort, using quantification of TRECs in peripheral blood T cells as a surrogate marker of thymopoiesis. Age and sex were the only nonheritable factors identified that affect thymic function. TREC amounts decreased with age and were higher in women compared to men of all ages. In addition, a genome-wide association study revealed a common variant (rs2204985) within the T cell receptor TCRA-TCRD locus, between the DD2 and DD3 gene segments, which associated with TREC amounts. This association was validated in a replication cohort (MARTHA cohort). Strikingly, transplantation of human hematopoietic stem cells with the rs2204985 GG genotype into immunodeficient mice led to thymopoiesis with higher TRECs, increased thymocyte counts, and a higher TCR repertoire diversity. Our population immunology approach revealed a genetic locus that influences thymopoiesis in healthy children and adults, with potentially broad implications in precision medicine, especially in aging and vaccines, hematopoietic stem cell transplantation and autoimmunity. This study leads also to further study the precise mechanisms of TCRA-TCRD rearrangements at early steps of thymopoiesis.; Le thymus est un organe clé de l’immunité, permettant tout au long de la vie la production de cellules T naïves. L'involution thymique associée à l'âge est liée à une réduction de la masse tissulaire et de la cellularité thymique, ainsi que la perte de la structure tissulaire et de l’architecture normale conduisant à une baisse de la production de cellules T naïfs. Cependant, à l'exception de l'âge, les facteurs environnementaux ou génétiques susceptibles de régir la fonction thymique chez l'Homme restent mal connus. Nous avons caractérisé la variabilité de la fonction thymique chez 1000 adultes sains stratifiés par l’âge et par sexe sur la cohorte Milieu Intérieur, en utilisant la quantification des cercles d’excision (TRECs) dans le sang périphérique comme marqueur de la thymopoïèse. L'âge et le sexe sont les seuls facteurs non héritables identifiés qui affectent la fonction thymique. Les quantités de TREC diminuent avec l'âge étant plus élevée chez les femmes de tout âge. Surtout, une étude d'association pangénomique a révélé l’existence d’un variant génétique (rs2204985) dans le locus TCRA-TCRD, situé entre les segments géniques DD2 et DD3, l’allèle G étant associé à un niveau de TRECs supérieur à l’allèle A. Cette association a été validée dans une cohorte de réplication (cohorte MARTHA). La transplantation de cellules souches hématopoïétiques humaines de foie fetal avec le génotype GG dans des souris immunodéficientes est associée à une thymopoïèse accrue avec des TRECs plus élevés, une augmentation du nombre de thymocytes et aussi une plus grande diversité du répertoire TCRA-TCRD. Notre approche d’immunologie des populations a mis en évidence un variant génétique influençant la thymopoïèse l’adulte sain. Ceci pourrait avoir un impact direct en médecine dite de précision dans les domaines du vieillissement et de la vaccination, en transplantation de cellules souches hématopoïétiques, ainsi qu’en autoimmunité. Ces travaux conduisent également à étudier plus en détail les mécanismes de la thymopoïèse précoce et des réarrangements du locus TCRATCRD.