Analysis of beta-amyloid and Tau interaction in a new inducible mouse model of Alzheimer's Disease

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz und eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die durch zwei pathologische Hauptmerkmale gekennzeichnet ist: 1) senile Plaques, die aus Ablagerungen von -Amyloid (A) im Gehirnparenchym bestehen, und 2) neurofibrilläre Tangles (NFTs), die aus gepaarten helikalen Filamenten (PHF) von pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein bestehen. Die synergistische Beziehung zwischen A und Tau-Pathologie ist noch unbekannt. Über Jahrzehnte wurden mehrere transgene A- und Tau-doppelt-transgene Mausmodelle entwickelt, um ihre Interaktion zu untersuchen und neue Therapeutika zu testen. Trotzdem bleibt AD heutzutage noch immer unheilbar. Die verfügbaren Tierlinien modellieren jedoch nicht die komplexe räumlich-zeitliche AD-Pathologie. Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, ein neuartiges induzierbares Mausmodell zu generieren, das die beim Menschen beobachtete räumlich-zeitliche AD-Pathologie besser reproduziert. Zu diesem Zweck wurde ein Adeno-assoziierter Virus (AAV), der das P301L-Tau-Transgen enthält, intrazerebral in den entorhinalen Kortex (ERC) von mutiert Amyloid- Vorläuferprotein transgene Mäuse (APPSL) injiziert, denn in diesem Hirnareal beginnt die Tau-Pathologie bei AD. Tau war sowohl an der Injektionsstelle als auch im Hippocampus abnormal phosphoryliert und aggregiert, während sich senile Plaques wie erwartet im Gehirn der Tiere ablagerten. Neuroinflammation, neuronaler Zellverlust und synaptische Plastizitätsstörungen wurden nach 6 Monaten im ERC untersucht. Hervorzuheben ist, dass A die Tau-Pathologie zu verschlechtern schien, Tau aber keinen Einfluss auf die Amyloidose nahm. Verhaltensänderungen wurden für 12 Monate longitudinal untersucht. P301L Tau verschlimmerte die kognitiven Defizite im Morris water maze 12 Monate nach der Injektion. Im Gegensatz dazu löste P301L-Tau aber keine Angst oder Stress aus. Insgesamt wurde ein neuartiges viral induziertes AD Tiermodell entwickelt, das die räumlich-zeitliche Pathologie von AD gut modelliert. Dieses neue Tiermodell könnte daher die präklinische Forschung und die translationale Medizin verbessern. Alzheimers disease (AD), the most common form of dementia, is a progressive neurodegenerative disorder characterized by two main pathological hallmarks: 1) senile plaques consisting of -amyloid (A) deposits in the brain parenchyma and 2) neurofibrillary tangles (NFTs) composed of paired helical filaments (PHF) made of anomalously phosphorylated Tau protein. However, the synergistic relationship between A and Tau pathology still needs to be elucidated. Over decades, several A and Tau transgenic mouse models have been developed with the aim of investigating their interconnected roles and testing new therapeutic agents. Nevertheless, AD remains nowadays incurable. Available animal models are not mimicking complex spatio-temporal AD pathology. Thus, the aim of this PhD study was to generate a novel inducible mouse model closer reproducing spatio-temporal AD pathology observed in humans. To this end, adeno-associated virus (AAV) harboring the P301L tau transgene were intracerebrally injected in mice transgenic for human Amyloid precursor protein harboring the Swedish and London mutations (APPSL mice) targeting the entorhinal cortex (ERC), the starting point of tau pathology in AD. Tau was abnormally phosphorylated and aggregated both at the injection site and the hippocampus, while senile plaques deposited as expected in the APPSL mouse. Neuroinflammation, neuronal loss and synaptic plasticity dysfunction were evaluated in the ERC after 6 months. Importantly, A seemed to worsen Tau pathology, albeit Tau did not have an impact on amyloidosis. Behavioral abnormalities were monitored longitudinally for 12 months. P301L Tau aggravated cognitive decline as assessed in the Morris water maze 12 months p.i. By contrast, anxiety or stress induction by P301L Tau was not observed. Altogether, a novel virally induced AD animal model closer mimicking ADs spatio-temporal pathology was developed. This new tool could potentially improve preclinical research and translational medicine. Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft Abweichender Titel laut Übersetzung des Verfassers/der Verfasserin Karl-Franzens-Universität Graz, Dissertation, 2020 (VLID)4868577