Avaliação da atividade antimetastática em células de melanoma in vitro de compostos derivados do ácido cinâmico e de isobenzofuranonas

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O melanoma cutâneo é um problema de saúde pública mundial, por ser um tumor sólido altamente metastático. Compostos sintéticos têm sido desenvolvidos no intuito de combater atividades das células tumorais, como migração, invasão, adesão e proliferação. Dentre eles, compostos derivados do ácido cinâmico e isobenzofuranonas têm apresentado importante atividade antimetastática. Por isso, o objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antimetastática in vitro de dois grupos de compostos, 26 compostos derivados do ácido cinâmico e 25 isobenzofuranonas, frente ao comportamento metastático de células de melanoma cutâneo murino B16-F10. Inicialmente, determinou-se a concentração não citotóxica de derivados destes dois grupos químicos frente à linhagem B16-F10. Como a concentração de 100 μmol L −1 foi aquela considerada não citotóxica, todos os ensaios subsequentes foram realizados utilizando concentrações inferiores ou iguais a esta. Posteriormente, os compostos derivados do ácido cinâmico e as isobenzofuranonas foram avaliados quanto ao efeito antimigratório sobre células B16-F10. Os compostos 9a e 1f foram mais efetivos nas concentrações de 100 μmol L −1 e 50 μmol L −1 . Tanto o composto 9a, um derivado do ácido cinâmico com porção 1,2,3-triazólica contendo um grupo fenilo, quanto o composto 1f, uma isobenzofuranona funcionalizada na posição C3 contendo hidroxilas nas posições C-2' e C-6' do anel aromático, apresentaram atividade antimetastática e antiproliferativa significativa contra células B16-F10. No caso do composto 9a, seu efeito biológico foi atribuído à sua interação com o sítio ativo das metaloproteinases -9 e -2 pelo estudo de docking molecular. Já para o composto 1f, sugerimos que seu efeito inibidor é devido à sua interação com proteínas PKC. Os dois compostos derivados apresentam uma característica em comum, que é a presença de estruturas químicas heterocíclicas na sua composição. Em conclusão, nossos resultados mostraram que derivados do ácido cinâmico podem inibir o comportamento metastático de células B16-F10 in vitro, possivelmente por interferir na atividade de metaloproteinases de matriz. Adicionalmente, nossos resultados mostraram pela primeira vez que isobenzofuranonas sintéticas podem inibir a invasividade de células B16-F10 in vitro. Portanto, os compostos 9a e 1f apresentam potencial para o uso no desenvolvimento de novos candidatos para o tratamento do melanoma cutâneo. Cutaneous melanoma is a worldwide public health problem because it is a highly metastatic solid tumor. Synthetic compounds have been developed in order to inhibit activities of tumor cells, such as migration, invasion, adhesion and proliferation. Among them, compounds derived from cinnamic acid and isobenzofuranones have shown important antimetastatic activity. Therefore, the objective of this study was to evaluate the in vitro antimetastatic activity of two groups of compounds, 26 compounds derived from the cinnamic acid and 25 isobenzofuranones, against the metastatic behavior of murine cutaneous melanoma cells B16- F10. Initially, the non-cytotoxic concentration of the derivatives was determined against the B16-F10 cells. As the concentration of 100 μmol L −1 was non-cytotoxic, all subsequent assays were performed using concentrations below or equal to this. Subsequently, the compounds derived from cinnamic acid and isobenzofuranone were evaluated for the anti-migratory activity on B16-F10 cells. Compounds 9a and 1f were more effective at 100 μmol L −1 and 50 μmol L −1 concentrations. Both compound 9a, a 1,2,3-triazolic-cinnamic acid derivative containing a phenyl group, and compound 1f, a isobenzofuran derivative functionalized at C-3 position, showed significant antimetastatic and antiproliferative activities against B16-F10 cells. In the case of compound 9a, its biological effect was attributed to its interaction with the active site of metalloproteinases -9 and -2 by the molecular docking study. For compound 1f, we suggest that its inhibitory effect is due to its interaction with PKC proteins. Both derivatives have one feature in common, which is the presence of heterocyclic chemical structures in their composition. In conclusion, our results showed that cinnamic acid derivatives can inhibit the metastatic behavior of B16-F10 cells in vitro, possibly by interfering with the activity of matrix metalloproteinases. In addition, our results showed for the first time that synthetic isobenzofuranone derivatives can inhibit the invasiveness of B16- F10 cells in vitro. Therefore, compounds 9a and 1f have potential structures for the development of novel candidates for the treatment of cutaneous melanoma.