Docking, molecular dynamics, and artificial neural networks in the search for anti-RSV flavonoids

Submitted by Mirian Feliciano da Costa (mirian.costa@unesp.br) on 2019-01-28T16:57:06Z No. of bitstreams: 1 thesis_mc280118_repositorio.pdf: 9535683 bytes, checksum: f9151cc5e8601edf956a2e97147822b5 (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2019-01-28T18:52:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 costa_mf_dr_sjrp_par.pdf: 3223444 bytes, checksum: 4f6ac8b67b4dab9d25a320f541d0c063 (MD5) Made available in DSpace on 2019-01-28T18:52:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 costa_mf_dr_sjrp_par.pdf: 3223444 bytes, checksum: 4f6ac8b67b4dab9d25a320f541d0c063 (MD5) Previous issue date: 2018-12-18 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Respirar é essencial à sobrevivência humana, tal que o trato respiratório é alvo frequente de patógenos. O Vírus Sincicial Respiratório (RSV) causa bronquiolite e pneumonia, especialmente em recém-nascidos e idosos, o que resulta em milhões de mortes e hospitalizações. Sua glicoproteína de superfície F – proteína de fusão – é responsável pela fusão do envelope viral à membrana celular. Diversos flavonoides demonstram atividade anti-RSV por meio do mecanismo virucida. Assim, os objetivos desse trabalho foram analisar a interação da proteína F modelada neste trabalho (RSVmF) com o flavonoide quercetina, seu derivado pentacetilado (Q1) e um ligante-referência (JNJ- 2408068) por docking e dinâmica molecular (DM). Ademais, elaboramos uma rede neural artificial (ANN) assessorada pelo algoritmo genético para predizer a capacidade anti- RSV de flavonoides. A modelagem da estrutura completa da proteína F, os dockings, a DM, e a ANN foram realizados, respectivamente, no servidor I-TASSER, no Auto- Dock/Vina 1.1.2., no Amber/14, e na plataforma Matlab®. Os experimentos de docking indicaram que os três ligantes preenchem a cavidade central de RSVmF e apresentam energia de interação em torno de -6,5 kcal/mol. Análises de DM revelaram tendência ao escape da cavidade para quercetina, enquanto Q1 e ligante-referência permanecem nela. Cálculos de MM-GBSA mostraram ΔG (kcal/mol) dos complexos RSVmFquercetina= -4,92, RSVmF-Q1= -14,22, e RSVmF-inibidor = -22,78. Logo, a acetilação da quercetina aumentou sua capacidade virucida por favorecer a interação com a cavidade de RSVmF. Quanto à ANN, os resultados obtidos a partir de uma amostra (n=240 dados, referentes a 70 flavonoides), indicaram três possíveis modelos de predição, dentre os quais ANN-g2 obteve uma acurácia de 90% para predição de flavonoides “ativos” e 93,3% para “inativos”. O principal ganho referente ao nosso estudo é o respaldo à relevância de um planejamento racional de procedimentos experimentais, pela exclusão preliminar de flavonoides inativos e a pré-seleção de ativos. Breathing is a basic requirement for survival of human life and the respiratory tract is therefore a frequent target for pathogens. Respiratory syncytial virus (RSV) causes bronchiolitis and pneumonia, mainly in newborns and the elderly, which results in millions of deaths and hospitalizations. Its surface glycoprotein F – fusion protein – is responsible for the fusion of the viral envelope to cell membrane. Several flavonoids were shown to exert anti-RSV activity by virucidal mechanism. Thus, the aims of this study were to analyze the interaction of the F protein modeled herein (RSVmF) in complex with flavonoid quercetin, with its pentacetylated derivative (Q1) and with a reference-ligand (JNJ-2408068), by docking and molecular dynamics (MD). Moreover, we developed an artificial neural network (ANN), assisted by the genetic algorithm to predict the anti-RSV activity of flavonoids. The modeling of the complete protein F structure, dockings, DM, and ANN were performed, respectively, on I-TASSER server, Auto-Dock/Vina 1.1.2., Amber/14, and Matlab® platform. Docking experiments indicated that the three ligands fill RSVmF central cavity and present an interaction energy of about -6.5 kcal/mol. MD analyses revealed an escaping trend from the cavity to quercetin, whereas Q1 and the reference-ligand remain in it. MM-GBSA calculations showed ΔG (kcal/mol) for the complexes RSVmF-quercetin= -4.92, RSVmF-Q1= -14.22, and RSVmF-inhibitor = - 22.78. Therefore, the acetylation of quercetin increased its virucidal activity by favoring the interaction with RSVmF cavity. ANN results were obtained from a sample (n = 240 data, regarding 70 flavonoids) and indicated three possible predictive models, among which ANN-g2 revealed an accuracy of 90% for prediction of “active” flavonoids and 93.3% for "inactive" ones. The major achievement of our study is that it has demonstrated the relevance of rational planning of experimental procedures, by the preliminary exclusion of inactive flavonoids and the pre-selection of active ones.