Cardioprotective effects of exercise on heart failure induced by doxorubicin: Contribution of nitric oxide

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:14:07Z No. of bitstreams: 1 Claudia Dissertacao FINAL140617.pdf: 2997330 bytes, checksum: 9ade6cd6a3afcfb7b8d62abf493490ac (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:14:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Claudia Dissertacao FINAL140617.pdf: 2997330 bytes, checksum: 9ade6cd6a3afcfb7b8d62abf493490ac (MD5) Previous issue date: 2017-02-16 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Doxorubicin (DOX) is an effective chemotherapeutic in the regression of various neoplasms, but its clinical use is limited by cardiotoxicity. Among the existing strategies to attenuate the toxic effect of the drug, physical activity has been recognized as cardioprotective; however, this relationship has not been studied. In this context, the present study was based on the hypothesis that the beneficial effect of exercise can be mediated through nitric oxide (NO), an essential inorganic gas for cardiovascular homeostasis. For this, we investigated the effects of aerobic training on the structure of cardiac tissue, synthesis of NO and biomarkers of oxidative stress in the heart of rats Sprague Dawley with heart failure induced by DOX. The effects of the exercise were also evaluated in the concomitant presence of DOX and NG-nitro-L-arginina-metil-ester (L-NAME), which inhibits NO production. Thus, the following groups were formed: (1) control (CONT); (2) DOX + exercise (DOX / EX); (3) DOX + sedentary (DOX / SED); (4) L-NAME + sedentary (L-NAME / SED); (5) DOX + L-NAME + exercise (DOX / L-NAME / EXE); And (6) DOX + L-NAME + sedentary (DOX / L-NAME / SED). The administration of doxorubicin led to a reduction in the expression of the neuronal and inducible isoforms of NO synthase (NOS), responsible for the synthesis of NO. The exercise, however, was able to reverse this change, since there was no difference between the DOX / EXE and control groups. In the evaluation of oxidative damage of lipids and proteins, no differences were observed between the groups. In relation to the activity of antioxidant enzymes, it was observed that the exercise was able to increase the activity of superoxide dismutase and catalase in animals with heart failure in relation to the DOX / SED group; and the restoration of catalase activity was not observed in the DOX / L-NAME / EXE group. The antioxidant enzyme glutathione peroxidase showed the opposite result, since its activity was higher in the DOX / SED group in relation to the others. Regarding the analysis of the cardiac structure, no hypertrophy was observed in any of the groups, on the other hand, the animals of the DOX / SED group showed an increase in interstitial fibrosis compared to controls and exercised animals that received DOX, but did not differ in relation to the group DOX / L-NAME / EXE. The results demonstrate that aerobic physical activity was effective in attenuating the damage caused by DOX to cardiac tissue, since there was an improvement in the profile of antioxidant enzymes, fibrosis, elevation of NOS, reduction of blood pressure, and a longer survival. Such benefits were not observed when exercise was associated with administration of L-NAME, which demonstrates a possible contribution of NO to the observed cardioprotection. A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico eficaz na regressão de várias neoplasias, porém seu uso clínico é limitado pela cardiotoxicidade. Entre as estratégias existentes para amenizar o efeito tóxico do fármaco, a atividade física tem sido reconhecida como cardioprotetora, entretanto, essa relação ainda foi pouco estudada. Neste contexto, o presente estudo se baseou na hipótese de que o efeito benéfico do exercício possa ser mediado através do óxido nítrico (NO), um gás inorgânico essencial para homeostase cardiovascular. Para isso, foram investigados os efeitos do treinamento aeróbio sobre a estrutura do tecido cardíaco, síntese de NO e biomarcadores de estresse oxidativo no coração de ratas Sprague Dawley com insuficiência cardíaca induzida por DOX. Os efeitos do exercício também foram avaliados na presença concomitante de DOX e NG-nitro-L-arginina-metil-éster (L-NAME), a qual inibe a produção de NO. Dessa forma, os seguintes grupos foram formados: (1) controle (CONT); (2) DOX + exercício (DOX/EX); (3) DOX+sedentário (DOX/SED); (4) L-NAME + sedentário (L-NAME/SED); (5) DOX+L-NAME + exercício (DOX/L-NAME/EXE); e (6) DOX + L-NAME + sedentário (DOX/L-NAME/SED). A administração de doxorrubicina levou a uma redução na expressão das isoformas neuronal e induzível da NO sintase (NOS), responsáveis pela síntese de NO. O exercício, no entanto, foi capaz de reverter essa alteração, uma vez que não houve diferença entre os grupos DOX/EXE e controle. Na avaliação do dano oxidativo de lipídios e proteínas, não foram observadas diferenças entre os grupos. Em relação à atividade das enzimas antioxidantes, foi observado que o exercício foi capaz de aumentar a atividade da superóxido dismutase e catalase nos animais com insuficiência cardíaca em relação ao grupo DOX/SED; sendo que a restauração da atividade da catalase não foi observada no grupo DOX/L-NAME/EXE. A enzima antioxidante glutationa peroxidase exibiu resultado oposto, já que sua atividade foi maior no grupo DOX/SED em relação aos demais. Quanto à análise da estrutura cardíaca, não foi observado hipertrofia em nenhum dos grupos, por outro lado, os animais do grupo DOX/SED apresentaram aumento da fibrose intersticial comparado aos controles e aos animais exercitados que receberam DOX, mas não diferiram em relação ao grupo DOX/L-NAME/EXE. Os resultados demonstram que a atividade física aeróbica foi eficaz em atenuar os danos causados pela DOX ao tecido cardíaco, uma vez que houve melhora do perfil de enzimas antioxidantes, da fibrose, elevação da NOS, redução da pressão arterial, além de maior sobrevida. Tais benefícios não foram observados quando o exercício foi associado à administração de L-NAME, o que demonstra uma possível contribuição do NO na cardioproteção observada.