Avalia??o do impacto do pept?deo A?42 em diferentes conforma??es oligom?ricas sobre comportamento, mem?ria e autofagia em peixe zebra

A incid?ncia da doen?a de Alzheimer (DA) vem aumentando consideravelmente e as pr?ticas terap?uticas estabelecidas s?o apenas paliativas. A DA ? caracterizada pela presen?a de placas de beta-amil?ide (A?) e emaranhados neurofibrilares de prote?na Tau. A? ? um pept?deo de tamanhos vari?veis entre 39 e 43 amino?cidos, dos quais A?42 ? o mais patog?nico e abundante em placas e apresenta o maior potencial de agrega??o. As formas oligom?ricas sol?veis de A? tem o potencial de interagir com receptores de membrana e alvos metab?licos levando a falhas sin?pticas, d?ficits cognitivos e morte neuronal enquanto as formas fibrilares tendem a se agregar. A autofagia foi revisada recentemente e atualmente ? sugerida como um processo subjacente associado ? DA. Avaliamos o impacto da inje??o cerebroventricular (cvi) de solu??es de pept?deo A?42 humano em diferentes conforma??es oligom?ricas - monom?ricas, oligom?ricas e fibrilares - no peixe-zebra adulto sobre par?metros comportamentais incluindo ? locomo??o, ansiedade e mem?ria de longo prazo (LTM). A cvi de A?42 causou uma diminui??o significativa na explora??o de um novo tanque no grupo que recebeu a forma fibrilar de A?42 em rela??o ao controle medida atrav?s da redu??o da dist?ncia percorrida e da velocidade m?dia. Os animais que receberam as formas monom?rica e oligom?rica n?o tiveram preju?zo nos par?metros de explora??o, em conjunto, esses dados sugerem uma tend?ncia de redu??o da explora??o. Houve uma redu??o estatisticamente significativa induzida pelo tratamento no n?mero de entradas na zona superior nos grupos mon?mero, olig?mero e fibrila em rela??o aos controles e no tempo gasto na zona superior no grupo mon?mero em rela??o ao grupo controle . Esses par?metros sugerem um leve efeito ansiog?nico de A?42. A mem?ria de longa-dura??o (LTM) para a tarefa de esquiva inibit?ria foi significativamente prejudicada nos grupos tratados com formas sol?veis monom?ricas ou oligom?ricas de A?42. Esses resultados corroboram as evid?ncias de que as formas sol?veis podem ser mais prejudiciais ? cogni??o e ? LTM. Os n?veis cerebrais de LC3, uma prote?na central na via da autofagia amplamente usada como marcador de autofagossomos, tamb?m foram estimados usando western blotting. O imunoconte?do cerebral LC3 foi aumentado em animais que receberam olig?meros e fibrilas de A?42. O aumento de estruturas autof?gicas observado n?o necessariamente indica um aumento no fluxo autof?gico fisiol?gico, ? poss?vel que seja reflexo de uma interrup??o patol?gica no fluxo autof?gico que leva ao ac?mulo de estruturas autof?gicas n?o degradadas e a morte neuronal. Em s?ntese, demonstramos que a cvi de A?42 em diferentes conforma??es oligom?ricas sol?veis reflete em uma tend?ncia sutil a redu??o de locomo??o, aumento do comportamento ansiog?nico, redu??o de LTM e aumento de estruturas autof?gicas no enc?falo do peixe zebra. The incidence of Alzheimer's disease (AD) has increased considerably and the established therapeutic practices remain palliative. AD is characterized by the presence of beta-amyloid (A?) plaques and neurofibrillary tangles of Tau protein. A? is a peptide of varying sizes between 39 and 43 amino acids, of which A?42 is the most pathogenic and abundant in plaques and has the greatest aggregation potential. The soluble oligomeric forms of A? have been shown to have the potential to interact with membrane receptors and metabolic targets leading to synaptic failures, cognitive deficits and neuronal death while fibrillar forms tend to aggregate. Autophagy was recently revised and is currently suggested as an underlying process associated with AD. We assessed the impact of cerebroventricular injection (cvi) of human A?42 peptide solutions in different oligomeric conformations - monomeric, oligomeric and fibrillar - on the behavioral parameters of the adult zebrafish associated with locomotion, anxiety and long-term memory (LTM). A?42 Cvi caused a significant decrease in the exploration of a new tank measured by the reduced distance traveled and the average speed only in the injected fibril group, taken together these results suggest a treatment tendency to reduce exploration. There was a statistically significant treatment-induced reduction in the number of entries in the top zone in the monomer, oligomer and fibril groups in relation to the controls and in the time spent in the top zone in the monomer group in relation to the control group. These parameters suggest a slight anxiogenic effect of A?42.LTM for the inhibitory avoidance test was significantly impaired in groups treated with soluble A?42 monomeric or oligomeric forms, whose memory formation was impaired. These results corroborate the evidence that soluble forms may be more harmful to cognition and LTM. Brain levels of LC3, a central protein in the autophagy pathway widely used as a marker for autophagosomes, were also estimated using western blotting. The cerebral immunocontent LC3 was increased in animals that received oligomers and fibrils, suggesting that oligomers and A?42 fibrils increase the autophagic structures in the brain. The increase in autophagic structures observed does not necessarily indicate an increase in the physiological autophagic flow, it is possible that it is a reflection of a pathological interruption in the autophagic flow that leads to the accumulation of not degraded autophagic structures and neuronal death. In summary, we demonstrated that the c? of A?42 in different soluble oligomeric conformations reflects a subtle tendency to reduce locomotion, increase anxiogenic behavior, reduce LTM and increase autophagic structures in the zebra fish brain. Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES