Increased rate of genetic diagnosis of patients from the identification of CNVs, by CMA, involving genes implicated in the clinical manifestation of intellectual disability

Deficiência intelectual (DI) é reconhecida como um transtorno do desenvolvimento neurológico, caracterizado por diminuição significativa em ambas funções cognitivas e adaptativas, originada antes dos 18 anos de idade. Estima-se que em torno de 1–3% das crianças ao redor do mundo são afetadas pela DI e que no Brasil acomete aproximadamente 0,8% da população. As variações no número de cópias (CNVs) são responsáveis por cerca de 15–20% dos casos de DI, que podem comprometer o funcionamento de diversos genes. O objetivo do estudo foi avaliar a ocorrência de CNVs, identificadas pelo CMA com filtro de tamanho < 100 kb, que abrigassem genes funcionalmente associados à DI em pacientes do SUS com diagnóstico clínico de DI. Durante o período de janeiro 2013 a dezembro de 2016, foi realizado o cariótipo por bandeamento GTG em 325 pacientes com indicação clínica de DI, chegando ao diagnóstico genético em 57,2% dos pacientes, demonstrando ser uma importante metodologia de triagem para os pacientes com DI. No entanto, 42,8% dos pacientes apresentaram o cariótipo sem alterações estruturais ou numéricas. Foi realizado nestes pacientes o CMA com filtro de tamanho ≥ 100 kb, onde foi possível elucidar o diagnóstico genético em 29,8% dos casos, apresentando um incremento na taxa de diagnóstico de 7,1%. Os casos que permaneceram sem elucidação, foram submetidos ao CMA com filtro de tamanho < 100 kb, no qual foram identificadas CNVs de perda em regiões que continham os genes CNTNAP2, FGF13, MID1, MID2, SHANK3, IL1RAPL1, DMD e PAK3. A redução do filtro de tamanho demonstrou um incremento na taxa de diagnóstico em 12%, ampliando o espectro de identificação de CNVs presentes em regiões que abrigam genes implicados à manifestação clínica da DI. A aplicação em conjunto das metodologias cariótipo por bandeamento GTG e CMA com filtro de tamanho ≥ 100 kb e posteriormente filtro de tamanho < 100 kb, permitiu um aumento no diagnóstico genético da DI e outras comorbidades, promovendo uma compreensão mais ampla dos aspectos genéticos relacionados à essas afecções e possibilitando um manejo adequado das famílias. Finalmente, o acesso ao aconselhamento genético proporciona uma melhor compreensão das causas genéticas da DI, as implicações familiares da contribuição genética e a chance de recorrência. Intellectual disability (ID) is characterized by significant impairment in both cognitive and adaptive functions, originating before the age of 18 years. In addition, it is a common phenotype sign in a cluster of heterogeneous syndromic or non-syndromic disorders, associated with some comorbidities such as autism and congenital malformations. In the worldwide, ID affects around 1–3% of the general population and in Brazil ID affects approximately 0.8% of the population. The Copy number variations account for about 15– 20% of children with unexplained ID, compromising the functioning of several genes, with more than 1,416 genes described as causative of this phenotype sign. The aim of the study was to evaluate the occurrence of CNVs, identified by CMA with the size filter of < 100 kb, harboring genes functionally associated with ID in patients from SUS with a clinical diagnosis of ID referred for the genetic diagnosis. During January 2013 to December 2016, GTG banding karyotype was performed in 325 patients with ID, achieve the genetic diagnostic in 57.2%, demonstrating to be an important screening approach for patients with DI. However, 42,8% of the patients showed the karyotype with no visible numerical or structural alterations. The CMA analysis with the size filter of ≥ 100 kb was performed in these patients, where it was possible to elucidate the genetic diagnose in 29.8% of the patients, demonstrating 7,1 % of the increment on the diagnostic. All the cases remained without a diagnosis were submitted to the CMA analysis with size filter of < 100 kb, where it was identified loss CNVs in regions harboring CNTNAP2, FGF13, MID1, MID2, SHANK3, IL1RAPL1, DMD, and PAK3 genes. The reduction of the size filter demonstrated an increase of 12% in the ratio of diagnosis, expanding the spectrum of CNVs identification in regions which harboring genes related to the clinical manifestation of ID. The application of both GTG banding and CMA with the size filter of ≥ 100 kb and later the size filter of < 100 kb allowed an increase in the genetic diagnosis of ID and comorbidities, giving a broad understanding of the genetic aspects related to these conditions and allowing the adequate management of families. Finally, the genetic counseling provides a better understanding of the genetic causes of ID, the familial implications of the genetic contribution and the chance of recurrence. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG