Effect of the proton pump inihibitor pantroprazole on the intestinal microbiota and the onset on non-alcoholic fatty liver disease in mice

Orientador: Mario José Abdalla Saad Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são um dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Os IBP’s induzem a modulação da microbiota semelhante a modelos animais de obesidade e obesidade humana. No entanto, como o IBP pode induzir uma modulação da microbiota, mas sem uma dieta rica em gordura ou ganho de peso, acreditamos que seja um modelo interessante para correlacionar a modulação da microbiota com o estabelecimento da Doença Hepática Gordurosa Não Alcóolica. No presente estudo, investigamos o efeito do tratamento com IBP por 60 dias na sinalização de Toll-like Receptor 4 (TLR-4) e na histologia hepática, a fim de comparar a modulação da microbiota com alguns aspectos da DHGNA ou Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH). Realizamos Teste de Tolerância a Glicose (GTT), dosagem de Lipopolissacarídeos sérico (LPS), Teste de tolerância à Insulina (ITT), extração de fígado para uso em histologia e Western blot, e instestino para Western Blotting e PCR. A microbiota foi investigada por metagenômica. Em nossos resultados, observamos nos camundongos tratados por 60 dias, que apesar do IBP não alterar o peso ou a tolerância à glicose, diminuiu a glicemia de jejum e melhorou a sensibilidade à insulina conforme medido pela Constante de decaimento da Glicemia (kITT). Além disso, o IBP induziu uma mudança acentuada na modulação da microbiota, associada a alterações na integridade do epitélio intestinal na região do íleo. Ao analisar a histologia hepática dos camundongos tratados com IBP foi observado que estes apresentaram aumento da fibrose hepática e TGF? em Western blot. Em resumo, nossos dados mostraram que o tratamento crônico por 60 dias com IBP levou a modulação da microbiota que pareceu não associada à resistência à insulina. No entanto, o aumento nos níveis circulantes de LPS e aumento na sinalização downstream de TLR4 e TGF? podem ter papel importante no aumento da esteatose microvesicular e fibrose. Finalmente, este modelo de modulação na microbiota induzidas por IBP pode ser útil para investigar a sua relação com o surgimento de DHGNA Abstract: Proton pump inhibitors (PPIs) are one of the most prescribed drugs in the world. PPIs induce microbiota modulation similar to animal models of obesity and human obesity. However, as PPI can induce a modulation of the microbiota, but without a high-fat diet or weight gain, we believe it to be an interesting model to correlate the modulation of the microbiota with the establishment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. In the present study, we investigated the effect of PPI treatment for 60 days on Toll-like Receptor 4 (TLR-4) signaling and liver histology, in order to compare microbiota modulation with some aspects of NAFLD or Non Steatohepatitis. Alcoholic (NASH). We perform Glucose Tolerance Test (GTT), serum Lipopolysaccharide (LPS) measurement, Insulin Tolerance Test (ITT), liver extraction for use in histology and Western blot, and intestine for Western Blotting and PCR. The microbiota was investigated by metagenomics. In our results, we observed in mice treated for 60 days that although PPI did not change weight or glucose tolerance, it decreased fasting glucose and improved insulin sensitivity as measured by the Glycemic Decay Constant (kITT). In addition, PPI induced a marked change in microbiota modulation, associated with changes in the integrity of the intestinal epithelium in the ileum region. When analyzing the liver histology of mice treated with PPI, it was observed that they showed increased liver fibrosis and TGF? in Western blot. In summary, our data showed that chronic treatment for 60 days with PPIs led to microbiota modulation that appeared not to be associated with insulin resistance. However, the increase in circulating levels of LPS and increase in downstream signaling of TLR4 and TGF? may play an important role in the increase of microvesicular steatosis and fibrosis. Finally, this model of PPI-induced microbiota modulation may be useful to investigate its relationship with NAFLD emergence Mestrado Clínica Médica Mestra em Ciências CAPES 88882.43492/2019-01