O papel da caspase-8 na malária cerebral experimental

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior INCT – Instituto nacional de ciência e tecnologia (Antigo Instituto do Milênio) FAPESP - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo A malária é uma doença causada pelo Plasmodium spp e afeta milhões de pessoas todos os anos. A resposta imune exacerbada do hospedeiro desencadeia grande produção de citocinas inflamatórias, como IL-1β e TNFα, contribuindo para o aparecimento dos sintomas da doença. Durante a malária murina, embora haja ativação de caspase-11, a via não canônica de ativação do inflamassoma parece não contribuir para a patogênese da doença, enquanto a caspase-1 desempenha papel importante na produção de IL-1β. Nossos resultados mostram que há ativação de caspase-8 em monócitos do baço de camundongos infectados e a caspase-8 participa da produção de IL-1β e TNFα. Além disso, camundongos Ripk3/Casp8-/- são parcialmente resistentes ao modelo de infecção e desafio com LPS e à malária cerebral experimental, enquanto os camundongos Ripk3/Casp8/1/11-/- e Ripk3/Casp8/Gsdmd-/- são altamente em ambos os modelos. Esses resultados demonstram um papel complementar da caspase-8, porém independente à função do inflamassoma, para mediar a patogênese da malária. Além disso, pacientes infectados por P. falciparum ou P. vivax possuem GSDMD ativa e ativação de caspase-4 e -8 em monócitos. Assim, esse trabalho sugere a importância da caspase-8 durante a malária e seu potencial como possível alvo de intervenção terapêutica. Malaria is a disease caused by Plasmodium spp. parasites which affects millions of people every year. Exacerbated immune response by the host triggers a large production of inflammatory cytokines such as IL-1β and TNFα, contributing to the symptoms of the disease. During mouse malaria, although there is caspase-11 activation, the non-canonical pathway of inflammasome does not seem to contribute to the pathogenesis of the disease, whereas caspase-1 plays an important role on IL-1β production. Caspase-8 is cleaved in splenic monocytes from infected mice and caspase-8 participates in IL-1β and TNFα production. Moreover, Ripk3/Casp8-/- mice are partially resistant to infection followed by LPS challenge and experimental cerebral malaria and Ripk3/Casp8/1/11-/- e Ripk3/Casp8/Gsdmd-/- mice highly resistant in both models. These results demonstrate a complementary, but independent, role of caspase-8 and inflammasomes in mediating malaria pathogenesis. Besides, P. vivax and P. falciparum infected patients display active GSDMD, caspase-4 and caspase-8 in monocytes. In conclusion, the present work suggests the importance of caspase-8 during malaria and its potential role as a possible therapeutical target.