Sintesi di analoghi di glicosfingolipidi naturali ad attività immunomodulante

I glicosfingolipidi sono componenti delle membrane delle cellule eucariotiche, costituiti da una parte idrofila di natura saccaridica legata ad una parte lipofila, il ceramide. Studi recenti hanno portato all'isolamento e alla determinazione strutturale di una nuova classe di glicosfingolipidi (alfa-Gal-GSL), caratterizzati dalla presenza di un alfa-galattoside come primo zucchero della catena oligosaccaridica. Il più semplice alfa-Gal-GSL naturale, l'agelasfina, ha mostrato una interessante attività sul sistema immunitario, essendo capace di stimolare la proliferazione dei linfociti ed una notevole attività antitumorale. Il suo analogo sintetico, il KRN7000, è attualmente nella fase II della sperimentazione clinica come agente antitumorale. I primi tentativi per stabilire i requisiti strutturali necessari per l'attività immunostimolante hanno prodotto dati discordanti. I nostri studi sugli alfa-Gal-GSL naturali sottoposti a test in vitro condotti su linfociti T prelevati da linfonodi di topo suggerivano una chiara relazione struttura-attività: erano immunostimolanti gli alfa-Gal GSL che presentano il gruppo ossidrilico in posizione 2 del primo zucchero legato al ceramide non impegnato in legami glicosidici; al contrario, l'alfa-glucosil-(1→2)-alfa-galattosil ceramide e l' alfa-galattosil-(1→2)-alfa-galattosil ceramide risultavano essere inattivi. Opposti erano i risultati di test condotti su popolazioni linfocitarie miste da milza di topo, effettuati da un gruppo di ricercatori giapponesi. Studi recenti hanno risolto questa incongruenza, dimostrando che gli alfa-galattosil-GSL glicosilati alla posizione 2 o 3 del galattosio non sono attivi come tali, ma solo dopo la rimozione in vivo dello zucchero addizionale da parte di un alfa-glicosidasi lisosomiale. Non è ancora chiaro se gli alfa-Gal-GSL glicosilati non sono attivi a causa dell' ingombro sterico da parte dello zucchero in posizione 2 che impedisce il legame con il recettore, oppure se il gruppo ossidrilico come tale del galattosio è direttamente coinvolto nel legame. Per ottenere maggiori informazioni su questo punto, abbiamo iniziato un progetto sintetico volto alla preparazione di analoghi dei glicolipidi, modificati nella posizione 2 del galattosio, ma che non potessero subire modificazioni da parte dei sistemi enzimatici delle cellule del sistema immunitario. La comunicazione descrive la sintesi totale stereoselettiva del 2-deossigalattosil ceramide e quella, recentemente completata, del 2-O-metilgalattosil ceramide, ed i risultati preliminari dei saggi effettuati per delineare il profilo farmacologico dei composti sintetizzati.