Statistička analiza usporedbi planiranih i mjerenih raspodjela doza u radioterapiji fotonskim snopovima

Clinical implementation of intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and volumetric modulated arc therapy (VMAT) requires the ability to verify complex radiation dose delivery. The use of new dosimetry tools and procedures for clinical quality assurance (QA) practice is becoming increasingly important, especially when taking into account the necessity of reliable but also time-sparing QA protocols. An effective IMRT QA protocol should verify the accuracy of complex calculated absorbed dose distributions to prevent clinically significant errors that may compromise the treatment safety. Although many institutions have developed dosimetry modalities for patient specific QA measurements in which typically the evaluated (e.g. calculated) absorbed dose distribution is compared against the reference (e.g. measured) distribution, most of them commonly use gamma (γ) analysis as a comparison metric. The efficacy of the IMRT/VMAT technique asserts the necessity of defining reliable criteria to facilitate the dose distribution comparison process. In a comparison of a given reference point in a dose distribution and any one of the evaluated dose distribution points, a generalized Euclidean distance may be defined in a k+1 dimensional hyperspace, where k+1 refers to the spatial coordinates plus the dose. The difference between the evaluated and the reference absorbed dose, and the spatial differences are normalized by the maximum the dose and spatial differences criteria in the gamma index expression, respectively. Assuming that the evaluated dose distribution is available with high spatial resolution, the gamma evaluation index is then given by the minimum value of the generalized distance, searching across all available evaluation points. The γ analysis has nowadays being accepted as an essential tool for the comparison of two absorbed dose distributions, the reference and evaluated distribution. The comparison criteria and failure rate tolerance levels have hitherto normally been based on empirical evidence, rather than the actual uncertainties of absorbed dose measurements and detector positioning. For a proper determination of the acceptable failure rate, a statistical evaluation should be carried out. The goal of this work was to investigate the gamma analysis method by using a statistical approach to evaluate the relation between the acceptance criteria and the actual uncertainties of the dose measurement. For that purpose, in the initial stage, the gamma analysis program code for 1D and 2D dose distribution comparisons were developed, verified, and validated. Measured absorbed dose values in cases of 1D and 2D absorbed dose distributions were simulated by assuming that the calculated value at the measurement point represented the expectation value, taking the calculated absorbed dose at a randomly displaced position, and by adding a random measurement noise. The detector displacement and the measurement noise were drawn from normal distributions with standard deviations in the range of interest. Finally, the nearest calculation point was determined according to the gamma evaluation procedure and the smallest gamma index value was calculated. The acceptance criteria, dose difference, and distance-to-agreement criteria were set equal to the standard deviations of the associated uncertainties. By comparison between absorbed dose calculations and simulated measurements for clinical cases in 1D and 2D, it has been found that the resulting squared gamma index distribution follows a chi-squared (χ^2) distribution with one degree of freedom. This result can be used to verify the statistical significance of measured deviations, and to determine proper failure rate tolerance levels in clinical radiotherapy quality assurance. The latter simulation results valid only for a single measurement were extended from single detector system to an entire array of detectors, mimicking thus a measurement conditions for verification of calculated absorbed dose distribution. Simulated dose measurements that were derived from a set of clinical head-and-neck IMRT dose distributions, calculated in a uniform phantom and evaluated by the gamma index analysis, clearly showed that the probability of having a gamma value above unity is not spatially uniform. The gamma evaluation produced relatively more false positives in regions with larger values of the second-order derivative pointing to the feature that the statistical significance of the gamma failure criterion (i.e., γ >1) is not uniquely related to a given set of spatial and dose tolerance values. This shortcoming appears (or strongly indicates) to be responsible for the limited ability of the gamma evaluation method to detect errors in clinically relevant situations. Uvod i motivacija : Nakon razdoblja intenzivne primjene trodimenzijske (3D) konformalne radioterapije (engl. conformal radiotherapy, 3DCRT), pojavom radioterapije moduliranog intenziteta (jakosti) i volumno-modulirane lučne radioterapije (engl. intensity modulated radiotherapy, IMRT, volumetric modulated arc radiotherapy, VMAT), koje se provode linearnim akceleratorima opremljenim višelistićnim kolimatorom (engl. multileaf collimator, MLC) čime se dobivaju složeni oblici raspodjela apsorbirane doze, ukazala se potreba za boljim razumijevanjem dozimetrijskih alata i njihovih ograničenja pri mjerenju i usporedbi tih raspodjela kako bi se osigurala sigurna i točna provedba naprednih postupka radioterapije. Osiguranje kvalitete (eng. quality assurance, QA) terapije zračenjem moduliranog intenziteta od presudnog je značaja i olakšava njegovu uspješnu i pouzdanu kliničku provedbu. Program osiguranja kvalitete uključuje nekoliko dozimetrijskih postupaka koji se provode prije radioterapijskog liječenja pacijenta. Provjerom točnosti izračuna doze, prijenosa plana zračenja s računalnog sustava za planiranje (engl. treatment planning system, TPS) na linearni akcelerator i isporuke doze, osiguranjem kvalitete za pojedinačne pacijente osigurava se točna isporuka propisane doze. IMRT postupak uključuje predaju apsorbirane doze koja dovodi do velikog gradijenta doze u blizini kritičnih struktura. Moduliranje intenziteta snopa fotona omogućava da se zračenje može usmjeriti izravno kroz kritične organe i strukture, a postupak optimizacije modulacije snopa zračenja ograničava dozu na kritične organe. Takva složenost raspodjela doza znači da se osiguranje kvalitete kod IMRT-a mora više usredotočiti na kumulativnu isporučenu dozu kao i na provjeru doza na više mjesta, a ne na osiguranje kvalitete pojedinih segmenata snopa. Druga važna značajka je podudaranje gradijenta doze s ciljnim volumenom i razmještajem okolnog normalnog tkiva. Kriteriji prihvatljivosti rezultata osiguranja kvalitete radioterapije moduliranog intenziteta donekle se razlikuju u različitim ustanovama što je posljedica različitih uređaja za zračenje, linearnih akceleratora, algoritama računalnih sustava za planiranja i njihove praktične primjene, kao i mjerne opreme koja se koristi u provođenju programa osiguranja kvalitete. Postoje različiti izvori koji mogu uzrokovati pogreške kako u planiranju IMRT/VMAT raspodjela apsorbirane doze, tako i u njenoj isporuci. To su prije svih, pogreške vezane uz računalni sustav za planiranje, a najvažniji čimbenici koji mogu dovesti do pogrešnog planiranja postupka zračenja su načini na koji se modelira kraj listića kolimatora kao i učinak jezička i žlijeba (engl. tongue and groove), transmisija kolimatora i višelističnih kolimatora, izlazni faktori malih polja zračenja i izvan osni profili doza. Izbor veličine matrice za izračun doze također može uzrokovati pogreške i artefakte, kao i korištenje modela za popravke heterogenosti sredstva. Pored toga, pogrešku može uzrokovati i ograničenje mjernog sustava koji se koristi u provođenju programa osiguranja kvalitete, kao što je rezolucija matričnog detektora s velikom brojem detektora. Iako ovaj detektor može istovremeno provjeravati doze na više prostornih mjesta, njegov relativno velik razmak detektora ograničava ga u provjeri detaljnih struktura raspodjele doze. Iako su razne ustanove razvile vlastite modalitete i koriste različite, komercijalne, mjerne sustave, metoda gama analize postala je standard u ocjeni slaganja referentne raspodjele doze (npr. mjerene) i procijenjene (npr. izračunate) u za pacijenta specifičnom postupku osiguranja kvalitete u radioterapiji moduliranog intenziteta i široko je dostupna za uporabu u komercijalnim paketima programske podrške. Konkretno, gotovo sveprisutni kriteriji tolerancije (dopustivosti) razlike u dozi (engl. dose difference, DD) i udaljenosti-do-slaganja (engl. distance-to-agreement, DTA) od 3%/3 mm, prag niskih doza od 10%, globalno normiranje doze i prihvatljiva stopa neuspjeha (engl. failure rate) od 5-10%, koriste se gotovo sa svim novim uređajima i tehnikama zračenja, uz pretpostavku da je visoki postotak gama prolaznosti pokazatelj dobrog podudaranja između mjerenih i izračunatih raspodjela apsorbirane doze. Zbog nepouzdanosti mjerenja apsorbirane doze i položaja detektora, neke točke u gama analizi neće proći kriterij prihvatljivosti, čak i ako ne postoji stvarno odstupanje, a određeni udio točaka koje ne zadovoljavaju kriterij se mora dopustiti. Iako su se kriteriji prihvatljivosti za stupanj nepostizanja zahtijevane razine tolerancije dosad obično temeljili samo na empirijskim dokazima, odgovarajući podaci trebali bi biti izabrani na temelju statističke analize stvarnih nepouzdanosti i biti povezani s mjerenjem apsorbirane doze i pozicioniranja detektora. U tu svrhu, neki autori su usvojili pristup propagacije nepouzdanosti, koji u analizu uključuje lokalni gradijent apsorbirane doze. U praktičnim izvedbama, međutim, takve metode su općenito ograničene na linearnu aproksimaciju gradijenta, koja može uvesti anomalije u konveksnim ili konkavnim dijelovima raspodjele doze. U slučaju da je poznata raspodjela vjerojatnosti gama indeksa, kriteriji prihvatljivosti bi mogli biti određeni na temelju analize vjerojatnosti. Pod određenim uvjetima, približna raspodjela kvadrata gama indeksa može se izvesti teorijski; aproksimacija raspodjele s tri momenta razvijena je primjenom općih rezultata kvadratnog oblika normalnih slučajnih varijabli i hi-kvadratne (χ^2) raspodjele. Ova metoda može potencijalno biti izvedena u uobičajenim postupcima gama analize, zahtijeva samo male preinake i nekoliko dodatnih izračuna. Predmet ove disertacije je ispitivanje kriterija prihvatljivosti rezultata gama analize, proučavanjem statističke raspodjele vrijednosti gama indeksa pod uvjetima bez stvarnih odstupanja (pogreške), u pokušaju izdvajanja statistički značajnih odstupanja u općim uvjetima. U prvom dijelu disertacije, razvijeni su i provjereni računalni alati za gama analizu u slučajevima 1D i 2D raspodjela doza. Jednodimenzionalne raspodjele apsorbirane doze opisane analitičkom funkcijom odgovarajućeg oblika i 2D raspodjele apsorbirane doze IMRT polja zračenja, izračunate u fantomima za provođenje kontrole kvalitete pripremljene su za simulacije. To su bili skupovi izračunatih raspodjela apsorbirane doze. Mjerene vrijednosti apsorbirane doze simulirane su na način da su pomak idealnog detektora i nepouzdanost mjerenja na slučajan način odabrani prema normalnoj raspodjeli i dodani izračunatim raspodjelama doza. Simulirana mjerenja su zatim uspoređena s izvornim proračunom, a vrijednost gama indeksa je izračunata korištenjem kriterija tolerancije za razlike u dozi i udaljenosti-do-slaganja jednakim simuliranim nepouzdanostima. Na ta način dobivena je i analizirana rezultirajuća raspodjela vrijednosti kvadrata gama indeksa. Uz istraživanja za jednu točku mjerenja, istražen je i klinički važniji slučaj matričnog detektora koji može imati i nekoliko stotina detektora, a koristi se za usporedbu raspodjela apsorbirane doze. Pretpostavljeno je da će ukoliko su detektori u matrici statistički neovisni (ishod mjerenja, odnosno rezultat jednog detektora ne utječe na drugi), vrijednosti stope neuspjeha dobivene u simulacijama, slijediti binomnu raspodjelu. Zbog uočenog odstupanja simuliranih rezultata, od očekivane teorijske raspodjele na ograničenom broju simulacija temeljenih na kliničkim IMRT raspodjelama apsorbirane doze na određenoj dubini u homogenom fantomu, predložen je izračun odgovarajućih empirijskih kumulativnih funkcija raspodjele vjerojatnosti stope neuspjeha. Potom se za željenu vrijednost empirijske kumulativne funkcije raspodjele vjerojatnosti (npr. 0.95) može izračunati odgovarajuća najveća očekivana stopa neuspjeha. Ako je opažena stopa neuspjeha veća od ove vrijednosti, za pretpostaviti je, uz značajnost 0.05, da odstupanja nisu samo slučajna. Nadalje, veći skup kliničkih IMRT raspodjela apsorbirane doze korišten je ponovno u simuliranju mjerenja doze uz pretpostavku da izračunata doza predstavlja očekivanu vrijednost i uz dodavanje slučajnog prostornog pomaka u širem opsegu i nepouzdanosti doze. I u ovom slučaju, metoda gama analize korištena je za povezivanje simuliranih mjerenja na više položaja detektora s računatim raspodjelama doze. Raspodjela rezultirajućeg gama indeksa analizirana je za različite razine nepouzdanosti položaja detektora i apsorbirane doze. Materijali i metode : U uvodnom dijelu istraživanja, razvijeni su i analizirani računalni programi za standardnu usporedbu raspodjela doza metodom gama analize u 1D i 2D slučajevima. Ovi računalni programi omogućavaju pretraživanje čitave procijenjene (npr. izračunate) raspodjele doze, za svaku pojedinačnu točku referentne raspodjele doze, u svrhu pronalaženja najmanje vrijednosti gama indeksa ili ograničavanje pretraživanja procijenjene raspodjele na korisnički određeni opseg pretraživanja. Pored toga, moguće je odabrati lokalni ili globalni izračun gama indeksa s izborom normalizacije, postavljanje kriterija tolerancije za razlike u dozi i udaljenosti-do-slaganja kao i različite razine interpolacije referentne i procijenjene raspodjele doza definirane parametrom razlučivosti. U ispitivanju razvijenih programa, prvo je analiziran slučaj 1D raspodjele doze. Matematički dobiven referentni profil koji predstavlja područje polusjene (engl. penumbra) 6 MV fotonskog snopa, polja veličine 10 cm × 10 cm, na dvije različite dubine, d_max i 10 cm, nastao je superpozicijom funkcija normalnih kumulativnih funkcija raspodjele s određenim vrijednostima srednje vrijednosti i standardne devijacije, te dopuštenim podešavanjem pomaka položaja, dozimetrijskog odstupanja i faktora normalizacije raspodjele, čime se iz referentne raspodjele mogla dobiti željena procijenjena raspodjela doze. U cilju analize razvijenog računalnog koda u slučaju 2D raspodjela doza, referentna raspodjela simulirana je najprije kao jednolika s vrijednošću apsorbirane doze od 100 cGy u središnjem dijelu postavljenom na pozadinu vrijednosti doze nula. Procijenjena raspodjela doza modificirana je povećanjem doze središnjeg dijela referentne raspodjele i prostornim pomakom referentne raspodjele u x i y smjeru. U ovom skupu usporedbi raspodjela i u svrhu statističke analize, izračunate su vrijednosti srednje (γ_mean,) i maksimalne (γ_max) vrijednosti γ indeksa, 99-tog postotka (γ1%) γ indeksa i očekivanim stupnjem prolaznosti gama analize (P_γ