Apoptosi come meccanismo di controllo fisiologico dell'omeostasi tissutale e dell'invecchiamento

Affinchè l'omeostasi corporea possa essere mantenuta, il numero di cellule che costituisce un organo od un tessuto deve essere complessivamente controllato mediante il mantenimento dell'equilibrio tra entrata in ciclo di nuove cellule ed eliminazione di cellule invecchiate o danneggiate. È ormai largamente accettato che alla normale omeostasi rissutale contribuiscono in egual misura due termini: la proliferazione e la morte cellulare per apoptosi. Wyllie ha proposto una elegante teoria per spiegare il contributo di entrambe le variabili nella regolazione dell'omeostasi tissutale. Le cellule staminali, nell'ambito di un dato compartimento, normalmente non sono molto numerose e si dividono relativamente poco. La loro progenie forma però un compartimento di "amplificazione" a livello del quale le dimensioni della popolazione cellulare si espandono rapidamente mediante divisioni cellulari ripetute (high turnover state). Solamente una parte della progenie viene tuttavia selezionata per sopravvivere ed andare incontro a differenziamento terminale. La selezione può essere operata da stimoli di "rescue" diversi fra di loro a seconda del tipo cellulare interessato (presenza di fattori di crescita specifici, affinità per l'antigene da parte delle immunoglobuline di membrana o del recettore dei linfociti T, formazione di sinapsi). Le cellule non selezionate vanno invece incontro ad apoptosi, essendo la loro proporzione variabile a seconda del tessuto o del momento. Solo le cellule in bigb turnover state, sono competenti per andare incontro ad apoptosi e diventano perciò suscettibili ad un ampio range di stimoli (anche non fisiologici). Le cellule selezionate al contrario diventano temporaneamente non competenti ma sono destinate a morire per apoptosi successivamente, al termine del processo di differenziamento terminale. In questa ottica quindi il processo apoptotico interviene nella regolazione dell'omeostasi tissutale a due livelli: limitando l'espansione della popolazione derivante direttamente dalle cellule staminali e rimuovendo le cellule al termine del loro lifespan. Da quanto enunciato risulta inoltre evidente che la suscettibilità all'apoptosi è strettamente correlata alla capacità di proliferare. Non è un caso quindi che sia stato proposto che la regolazione del processo apoptotico e quella del processo proliferativo siano fra di loro strettamente collegate. L'identificazione di meccanismi molecolari deputati alla regolazione reciproca dei due processi è di particolare importanza per la comprensione dei meccanismi che portano all'insorgenza ed all'espansione delle popolazioni tumorali. In queste ultime infatti la normale omeostasi tissutale è compromessa a causa non solo dell'aumentata capacità proliferativa ma anche di una diminuzione della mortalità. Inoltre, la disregolazione o la inibizione del processo apoptotico portando alla mancata eliminazione di cellule danneggiate che possono eventualmente espandersi (in seguito per esempio ad inappropriati stimoli di rescue) può essere cruciale nel corso della trasformazione neoplastica. Da diversi anni nel nostro laboratorio ci siamo dedicati allo studio del processo apoptotico utilizzando vari tipi di approcci metodologici e di modelli sperimentali. In particolare, ci siamo fecalizzati sulle seguenti linee di ricerca: i) caratterizzazione molecolare del processo apoptotico e suoi rapporti con il processo proliferativo; ii) ruolo del mitocondrio nel processo apoptotico; iii) importanza del processo apoptotico durante l'invecchiamento.