[Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis in relation to myelodysplasia- and age-related mutations of hematopoietic cells]

Besides histopathological findings, there are no indicators of increased risk for fibrotic progression in myeloproliferative neoplasms (MPNs). Age-related clonal hematopoiesis (ARCH) or clonal hematopoiesis of indetermined potential (CHIP) are frequent findings in the elderly and combinations with MPN driver mutations (JAK2, MPL, and CALR) have been described. To determine the impact of ARCH/CHIP-related mutations for the development of fibrosis in primary myelofibrosis (PMF), the mutational status of cases with fibrotic progression from grade 0 to grade 2/3 (n = 77) as evidenced by follow-up bone marrow biopsies (median 6.2 years) was compared to prefibrotic PMF samples without the development of fibrosis (n = 27; median follow-up 7.3 years). Frequent ARCH/CHIP-associated mutations (TET2, ASXL1, DNMT3A) demonstrable at presentation were not connected with fibrotic progression. However, mutations that are rarely found in ARCH/CHIP (SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2, and EZH2) were present in 24.7% of cases with later development of fibrosis and not detectable in cases staying free from fibrosis (P = 0.0028). Determination of tumor mutational burden (TMB) in a subgroup of cases (n = 32) did not show significant differences (7.68 mutations/MB vs. 6.85 mutations/MB). We conclude that mutations rarely found in ARCH/CHIP provide an independent risk factor for rapid fibrotic progression (median 2.0 years) when already manifest at first presentation.Abgesehen von histopathologischen, allerdings eingeschränkt reproduzierbaren Merkmalen sind keine Kriterien bekannt, die die Entwicklung einer Myelofibrose (MF) als typische Komplikation myeloproliferativer Neoplasien (MPN; chronische myeloproliferative Erkrankungen nach alter Nomenklatur) in frühen noch unverfaserten Stadien vorhersagen. Altersassoziierte klonale Hämatopoese („age-related clonal hematopoiesis“, ARCH, oder „clonal hematopoiesis of indetermined potential“, CHIP) wird ab dem 65. Lebensjahr in bis zu 10 % dieser Alterskohorte angetroffen. ARCH wurde kombiniert mit typischen Treibermutationen (JAK2, MPL und CALR) bei MPN beschrieben. Um die Auswirkung von ARCH auf das Fibroserisiko von primärer Myelofibrose (PMF) im unverfaserten Frühstadium (MF 0) zu ermitteln, wurden in dieser Studie 77 Fälle von früher PMF mit späterer Entwicklung einer Myelofibrose (MF 2 und 3) im Verlauf (Median 6,2 Jahre) hinsichtlich ihres Mutationsstatus untersucht. Als Vergleichskollektiv dienten PMF-Fälle (n = 27) ohne Entwicklung einer Myelofibrose mit einer medianen Beobachtungszeit von 7,2 Jahren. Die häufigsten ARCH-Mutationen, die Gene TET2, ASXL1 und DNMT3A betreffend, zeigten dabei keine Korrelation mit dem fibrotischen Progress, wenn sie bereits in der initialen Biopsie bestanden. Andere, eher beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) und nicht bei ARCH anzutreffende Mutationen der Hämatopoese wie SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2 und EZH2 fanden sich bei 24,7 % der präfibrotischen PMF-Fälle mit späterem fibrotischen Progress, aber in keinem der präfibrotischen PMF-Fälle ohne Fibroseentwicklung (p = 0,0028). Aus diesen Befunden ergibt sich, dass die häufigen ARCH/CHIP-Mutationen TET2, ASXL1 und DNMT3A kein gesteigertes Fibroserisiko bei PMF im unverfaserten Frühstadium bewirken, während die MDS- und Nicht-ARCH-assoziierten Mutationen SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2 und EZH2 einen signifikanten Risikofaktor für den schnellen Progress in eine MF (Median 2 Jahre) darstellen.