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Connectivity mapping of glomerular proteins identifies dimethylaminoparthenolide as a new inhibitor of diabetic kidney disease

Connectivity mapping of glomerular proteins identifies dimethylaminoparthenolide as a new inhibitor of diabetic kidney disease

Authors :
Julie Klein
Cécile Caubet
Mylène Camus
Manousos Makridakis
Colette Denis
Marion Gilet
Guylène Feuillet
Simon Rascalou
Eric Neau
Luc Garrigues
Olivier Thillaye du Boullay
Harald Mischak
Bernard Monsarrat
Odile Burlet-Schiltz
Antonia Vlahou
Jean Sébastien Saulnier-Blache
Jean-Loup Bascands
Joost P. Schanstra
Equipe 7 Inserm U1048
Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC)
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées
Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées
Evotec (France) SAS [Toulouse]
Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS)
Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Biomedical Research Foundation of the Academy of Athens (BRFAA)
Laboratoire Hétérochimie Fondamentale et Appliquée (LHFA)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599)
Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)
Mosaiques Diagnostics GmbH [Hanovre, Allemagne]
Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (DéTROI)
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de La Réunion (UR)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Evotec [Toulouse]
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599)
Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Université de La Réunion (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Saulnier-Blache, Jean Sébastien
Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Université de Toulouse (UT)
Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Institut de Chimie de Toulouse (ICT)
Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP)
Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3)
Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Source :
Scientific Reports, Scientific Reports, Nature Publishing Group, 2020, 10 (1), pp.14898. ⟨10.1038/s41598-020-71950-7⟩, Scientific Reports, 2020, 10 (1), pp.14898. ⟨10.1038/s41598-020-71950-7⟩, Scientific Reports, Vol 10, Iss 1, Pp 1-12 (2020)
Publication Year :
2020
Publisher :
HAL CCSD, 2020.

Abstract

International audience; Abstract While blocking the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) has been the main therapeutic strategy to control diabetic kidney disease (DKD) for many years, 25–30% of diabetic patients still develop the disease. In the present work we adopted a systems biology strategy to analyze glomerular protein signatures to identify drugs with potential therapeutic properties in DKD acting through a RAAS-independent mechanism. Glomeruli were isolated from wild type and type 1 diabetic (Ins2Akita) mice treated or not with the angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) ramipril. Ramipril efficiently reduced the urinary albumin/creatine ratio (ACR) of Ins2Akita mice without modifying DKD-associated renal-injuries. Large scale quantitative proteomics was used to identify the DKD-associated glomerular proteins (DKD-GPs) that were ramipril-insensitive (RI-DKD-GPs). The raw data are publicly available via ProteomeXchange with identifier PXD018728. We then applied an in silico drug repurposing approach using a pattern-matching algorithm (Connectivity Mapping) to compare the RI-DKD-GPs’s signature with a collection of thousands of transcriptional signatures of bioactive compounds. The sesquiterpene lactone parthenolide was identified as one of the top compounds predicted to reverse the RI-DKD-GPs’s signature. Oral treatment of 2 months old Ins2Akita mice with dimethylaminoparthenolide (DMAPT, a water-soluble analogue of parthenolide) for two months at 10 mg/kg/d by gavage significantly reduced urinary ACR. However, in contrast to ramipril, DMAPT also significantly reduced glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis. Using a system biology approach, we identified DMAPT, as a compound with a potential add-on value to standard-of-care ACEi-treatment in DKD.

Details

Language :
English
ISSN :
20452322
Database :
OpenAIRE
Journal :
Scientific Reports, Scientific Reports, Nature Publishing Group, 2020, 10 (1), pp.14898. ⟨10.1038/s41598-020-71950-7⟩, Scientific Reports, 2020, 10 (1), pp.14898. ⟨10.1038/s41598-020-71950-7⟩, Scientific Reports, Vol 10, Iss 1, Pp 1-12 (2020)
Accession number :
edsair.pmid.dedup....ed44fa7306659132bfb73167665602c8
Full Text :
https://doi.org/10.1038/s41598-020-71950-7⟩