Синтез и цитотоксичность аминоэтоксидифенилов

Механізм реалізації противірусної активності (ПА) та індукції інтерферону (ІФН) планарними поліциклічними сполуками досі не встановлено, хоча висунута нами гіпотеза про пріоритетну роль інтеркаляції в двоспіральні нуклеїнові кислоти (НК) набула вагомих аргументів на свою користь в наших роботах та роботах іноземних колег. З іншого боку, наявність ПА та здатності індукувати ІФН у похідних дифенілу, не здатних до інтеркаляції у НК, вказує на можливість реалізації альтернативних механізмів. Це й спричинило наш інтерес до поглибленого дослідження аміноалкоксидифенілів (АЕД), початку якого – синтезу та дослідженню цитотоксичності АЕД і присвячена ця стаття. Алкілуванням дигідроксибіфенілу дихлороетаном у суміші водного розчину гідроксиду натрію (20%) з 1,2-дихлороетаном у присутності тетрабутиламонію хлориду (ТБАХ) отримано 4,4’-біс-(2-хлороетокси)біфеніл. Заміну хлору на йод проводили в суміші ксилолу з водним розчином йодиду натрію в присутності ТБАЙ з наступним амінуванням низкою первинних та вторинних амінів; синтезована низка АЕД. В мас-спектрах з іонізацією БПА синтезованих сполук наявні інтенсивні піки протонованих молекулярних іонів (МІ), найбільш типовим шляхом фрагментації МІ є розрив зв’язку PhO–CH2 з відщепленням бокового аміноалкільного фрагменту. В ІЧ-спектрах наявні смуги поглинання, характерні для зв’язків C-H (аром.), C-H (аліф), C-O-C та NH протонованих термінальних аміногруп. У спектрах 1H-ЯМР наявні сигнали від ароматичних та аліфатичних протонів, мультиплетність та інтегральна інтенсивність яких відповідає приписуваним структурам. На клітинах ПТП вивчена цитотоксичність низки 4,4’-біс-(2-аміноетокси)дифенілів, значення якої зіставні з токсичністю аміксину та знаходяться в діапазоні від низьких до помірних.
The implementation mechanism of the antiviral activity (AA) and interferon induction (IFI) by planar polycyclic compounds has not yet been determined. However, our hypothesis of the priority role of intercalation in double strand nucleic acids (NA) has gained strong arguments in its favour in our works and the works of foreign colleagues.On the other hand, the presence of AA and the ability to induce IFI in biphenyl derivatives that are incapable to intercalate in NA indicates the possibility of implementing alternative mechanisms. This determined our interest to the study of aminoethoxydiphenyls (AED), which synthesis and investigation of cytotoxicity become the subject of this article. 4,4’-Bis-(2-chloroethoxy)diphenyl was obtained by alkylation of dihydroxydiphenyl with dichloroethane in its mixture with aqueous sodium hydroxide (20%) in the presence of tetrabutylammonium chloride (TBAC). Series of AED were synthesized by substitution of chlorine by iodine in the mixture of xylene with the aqueous solution of sodium iodide in the presence of TBAC with subsequent amination with primary and secondary amines. The protonated molecular ions (MI) intensive peaks of the compounds synthesized are observed in the mass spectra with FAB ionization. The most common way of MI fragmentation is PhO-CH2-bond cleavage following the side aminoalkyl fragment detachment. Absorption bands typical for CH (arom.), CH (aliph.), COC bonds and NH protonated terminal amino groups are present in IR spectra. In the 1H-NMR spectra signals from aromatic and aliphatic protons present, multiplicity and integral intensity correspond to the attributed structures. Cytotoxicity of the compounds synthesized was tested using EPT cells in vitro. All AED tested appeared to be comparable to amixine and are in the range from low to moderate cytotoxicity.
Механизм реализации противовирусной активности (ПА) и индукции индерферона (ИФН) планарными полициклическими соединениями до сих пор не установлен, хотя выдвинутая нами гипотеза о приоритетной роли интеркаляции в двухспиральные нуклеиновые кислоты (НК) получила весомые аргументы в свою пользу в наших работах и работах зарубежных коллег. С другой стороны, наличие ПА и способности индуцировать ИФН в производных дифенила, не способных к интеркаляции в НК, указывает на возможность реализации альтернативных механизмов. Это и определило наш интерес к развернутому исследованию аминоалкоксидифенила (ААД), началу которого – синтезу и исследованию цитотоксичности ААД и посвящена эта статья. Алкилированием дигидроксибифенила дихлорэтаном в смеси водного раствора гидроксида натрия (20%) с 1,2-дихлорэтаном в присутствии тетрабутиламмония хлорида (ТБАХ) получен 4,4’-бис-(2-хлороэтокси) бифенил. Замену хлора на йод проводили в смеси ксилола с водным раствором йодида натрия в присутствии ТБАЙ с последующим аминированием рядом первичных и вторичных аминов; синтезирован ряд АЭД. В масс-спектрах с ионизацией БУА синтезированных соединений имеются интенсивные пики протонированных молекулярных ионов (МИ), наиболее типичным путем фрагментации МИ является разрыв связи PhO-CH2 с отщеплением бокового аминоалкильного фрагмента. В ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения, характерные для связей CH (аром.), CH (алиф), COC и NH протонованных терминальных аминогрупп. В спектрах 1H-ЯМР имеются сигналы от ароматических и алифатических протонов, мультиплетность и интегральная интенсивность которых соответствуют приписываемым структурам. На клетках ПТП изучена цитотоксичность ряда 4,4’-бис-(2-аминоэтокси)дифенилов, значения сопоставимы с цитотоксичностью амиксина и находятся в диапазоне от низких до умеренных.