Involvement of UTP in protection of cardiomyocytes from hypoxic stress

Massive amounts of nucleotides are released during ischemia in the cardiovascular system. Although the effect of the purine nucleotide ATP has been intensively studied in myocardial infarction, the cardioprotective role of the pyrimidine nucleotide UTP is still unclear, especially in the cardiovascular system. The purpose of our study was to elucidate the protective effects of UTP receptor activation and describe the downstream cascade for the cardioprotective effect. Cultured cardiomyocytes and left anterior descending (LAD)-ligated rat hearts were pretreated with UTP and exposed to hypoxiaischemia. In vitro experiments revealed that UTP reduced cardiomyocyte death induced by hypoxia, an effect that was diminished by suramin. UTP caused several effects that could trigger a cardioprotective response: a transient increase of [[[Ca.sup.2+]].sub.i], an effect that was abolished by PPADS or RB2; phosphorylation of the kinases ERK and Akt, which was abolished by U0126 and LY294002, respectively; and reduced mitochondrial calcium elevation after hypoxia. In vivo experiments revealed that UTP maintained ATP levels, improved mitochondrial activity, and reduced infarct size. In conclusion, UTP administrated before ischemia reduced infarct size and improved myocardial function. Reduction of mitochondrial calcium overload can partially explain the protective effect of UTP after hypoxic-ischemic injury. Key words: calcium, cardioprotection, cardiac cell culture, heart, hypoxia, ischemia, nucleotides, preconditioning, pyrimidines. D'enormes quantites de nucleotides sont liberes dans le systeme vasculaire au cours de l'ischemie. L'effet des nucleotides puriques (ATP) durant l'infarctus du myocarde a fait l'objet de nombreuses etudes; toutefois, le role cardioprotecteur des nucleotides pyrimidiques (UTP) est encore peu connu dans le systeme cardiovasculaire. La presente etude a eu pour but d'identifier les effets protecteurs de l'activation du recepteur UTP et de decrire la cascade en aval de l'effet cardioprotecteur. Des cardiomyocytes en culture et des cours de rats presentant une ligature de l'artere descendante anterieure gauche (ADG) ont ete pretraites avec de l'UTP et exposes 'une hypoxie-ischemie. Des experiences in vitro ont revele que l'UTP a diminue le taux de mortalite des cardiomyocytes induite par l'hypoxie, un effet qui a ete attenue par la suramine. L'UTP a provoque les effets suivants, lesquels pourraient declencher une reponse cardioprotectrice : une augmentation transitoire de la concentration de [[[Ca.sup.2+]].sub.i], effet qui a ete supprime par le PPADS ou le R132; la phosphorylation des kinases ERK et Akt, qui a ete supprimee respectivement par l'U0126 et le LY294002; une diminution de l'elevation de calcium mitochondrial apres l'hypoxie. Des experiences in vivo ont revele que l'UTP a maintenu les taux d'ATP, augmente l'activite mitochondriale et diminue la taille de l'infarctus. En conclusion, l'UTP administre avant l'ischemie a reduit la taille de l'infarctus et ameliore la fonction myocardique. La reduction de la surcharge calcique mitochondriale pourrait expliquer en partie l'effet protecteur de l'UTP apres une lesion d'hypoxie-ischemie. Mots-cles : calcium, cardioprotection, culture de cellules cardiaques, cour, hypoxie, ischemie, nucleotides, preconditionnement, pyrimidines.
[Traduit par la Redaction] Introduction Despite intensive research and progress in medicine, myocardial infarction and heart failure remain the leading causes of death in the Western world. Myocyte loss, both [...]