Low-dose prazosin in combination with 5-[HT.sub.6] antagonist PRX-07034 has antipsychotic effects

Introduction Schizophrenia is a debilitating disease that involves loss of rationale, disconnect from reality, and the inability to think reasonably (Baldessarini and Tarazi 2010). Schizophrenia produces positive, negative, and cognitive [...]
An extensive amount of research has focused on the development of new pharmacological agents to treat schizophrenia. Varying from person to person, schizophrenia is a heterogeneous disease with symptoms of positive, negative, and cognitive deficits. PRX-07034, a 5-[hydroxytryptamine.sub.6] (5-[HT.sub.6]) receptor antagonist has been evaluated for its potential in treating obesity and cognitive deficits. This study evaluated PRX-07034 (0.1, 0.3, and 1.0 mg/kg body mass, by intraperitoneal (i.p.) injection), in combination with a low dose of prazosin (0.3 mg/kg, i.p.), for its antipsychotic potential. The research utilized a stereotypy assay, an open field test, an object recognition task, and prepulse inhibition. Dizocilpine, a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist, was also administered in the above-mentioned assays as a psychomimetic. The combination of PRX-07034 and prazosin alleviated stereotypy and hyperlocomotor activity while enhancing memory in an object recognition task, and reversed sensory-gating deficits induced by dizocilpine. Examination of the medial prefrontal cortex revealed that a combination of PRX-07034 and prazosin reduced the dizocilpine-mediated increase of 5-HT. These results suggest that the combination of a 5-[HT.sub.6] antagonist with low doses of prazosin could have therapeutic potential in the treatment of schizophrenia. Key words: schizophrenia, open field, prepulse inhibition, stereotypy assay, object recognition task. La recherche s'est principalement concentree sur le developpement de nouveaux agents pharmacologiques visant a traiter la schizophrenie. Variable d'une personne a l'autre, la schizophrenie est une maladie heterogene qui s'accompagne de symptomes positifs, negatifs et cognitifs. Le PRX-07034, un antagoniste du recepteur de la 5-[hydroxytryptamine.sub.6] (5-[HT.sub.6]) a ete evalue dans le traitement de l'obesite et de deficits cognitifs. L'etude presente a evalue le PRX-07034 (0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg de masse corporelle, par injection intreperitoneale (i.p.)), en combinaison avec de faibles doses de prazosine (0,3 mg/kg, i.p.), sur le plan de son pouvoir antipsychotique. Le protocole de recherche comprenait une mesure de la stereotypie, un test du champ ouvert, une tache de reconnaissance d'objet et une mesure de l'inhibition de la reaction de sursaut. La dizocilpine, un antagoniste non-competitif du recepteur du N-methyl-D-aspartate (NMDA), a aussi ete administree lors des tests mentionnes plus haut, comme agent psycho-mimetique. La combinaison de PRX-07034 et de prazosine attenuait la stereotypie et l'activite hyperlocomotrice, tout en ameliorant la memoire lors de la tache de reconnaissance d'objet et en renversant les deficits de filtrage sensoriel induits par la dizocilpine. L'examen du cortex prefrontal median a revele que la combinaison de PRX-07034 et de prazosine attenuait l'augmentation de 5-HT provoquee par la dizocilpine. Ces resultats suggerent que la combinaison d'un antagoniste du 5-[HT.sub.6] et de faibles doses de prazosine pourrait avoir un pouvoir therapeutique dans le traitement de la schizophrenie. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: schizophrenie, champ ouvert, inhibition de la reaction de sursaut, mesure de la stereotypie, tache de reconnaissance d'un objet.