Intricacies of the endothelin system in human obesity: role in the development of complications and potential as a therapeutic target

Activation of the vascular endothelin-1 (ET-1) system is a key abnormality in vascular dysfunction of human obesity, especially in patients developing complications, such as the metabolic syndrome, diabetes, and atherosclerosis. Vascular insulin resistance, an increased insulin-stimulated endothelial production of ET-1 combined with impaired nitric oxide availability, is the hallmark of obesity-related vasculopathy, but dysregulated adipokine release from obese adipose tissue may contribute to the predominance of ET-1-dependent vasoconstriction. ET-1, in turn, might determine unhealthy obese adipose tissue expansion, with visceral and perivascular adipose tissue changes driving the release of inflammatory cytokines and atherogenic chemokines. In addition, ET-1 might also play a role in the development of the metabolic complications of obesity. Studies have shown inhibition of lipoprotein lipase activity by ET-1, with consequent hypertriglyceridemia. Also, ET-1 in pancreatic islets seems to contribute to beta cell dysfunction, hence affecting insulin production and development of diabetes. Moreover, ET-1 may play a role in nonalcoholic steatohepatitis. Recent clinical trials using innovative design have demonstrated that antagonism of ET-type A receptors protects against some complications of obesity and diabetes, such as nephropathy. These findings encourage further investigation to evaluate whether targeting the ET-1 system could afford better protection against other consequences of the obesity epidemic. Key words: endothelin, adipose tissue, adipokines, obesity, prediabetes, NASH, dyslipidemia. L'activation du systeme de l'endotheline vasculaire 1 (ET-1) est une anomalie cle dans le dysfonctionnement vasculaire retrouve avec l'obesite chez l'homme, particulierement chez les patients presentant des complications, comme le syndrome metabolique, le diabete et l'atherosclerose. La resistance vasculaire a l'insuline, augmentation de la production d'ET-1 stimulee par l'insuline associee avec une disponibilite diminuee de l'oxyde nitrique, constitue la marque de la vasculopathie liee a l'obesite, mais le dereglement de la liberation des adipokines du tissu adipeux des personnes atteintes d'obesite pourrait aussi contribuer a la predominance de la vasoconstriction dependante de l'ET-1. De fait, l'ET-1 pourrait etre a la base de l'expansion de mauvais tissu adipeux en situation d'obesite, avec des variations dans les tissus adipeux visceral et perivasculaire menant a la liberation de cytokines inflammatoires et de chemokines atherogenes. De plus, l'ET-1 pourrait aussi jouer un role dans l'apparition de complications metaboliques de l'obesite. Des etudes ont montre une inhibition de l'activite de la lipoproteine lipase par l'intermediaire de l'ET-1, avec une hypertriglyceridemie consecutive. En outre, dans les ilots pancreatiques, l'ET-1 semble contribuer au dysfonctionnement des cellules beta, et donc affecter la production d'insuline, avec presentation du diabete. De surcroit, l'ET-1 pourrait jouer un role dans la steatohepatite non alcoolique. De recents essais cliniques suivant de nouveaux concepts ont montre que l'inhibition des recepteurs de l'ET de type A est associee a une protection contre certaines complications de l'obesite et du diabete, comme la nephropathie. Ces resultats viennent encourager la mise en reuvre de plus amples recherches en vue d'evaluer si en ciblant le systeme ET-1 on pourrait obtenir une meilleure protection contre d'autres consequences de l'epidemie d'obesite. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: endotheline, tissu adipeux, adipokines, obesite, prediabete, SHNA, dyslipidemie.
Introduction The incidence of obesity and type 2 diabetes is still increasing worldwide at an alarming rate, in relation predominantly to lack of regular physical activity and consumption of high-fat/sugar [...]