Endothelin A receptor antagonist attenuated renal iron accumulation in iron overload heme oxygenase-1 knockout mice

Progressive iron accumulation and renal impairment are prominent in both patients and mouse models of sickle cell disease (SCD). Endothelin A receptor (ETA) antagonism prevents this iron accumulation phenotype and reduces renal iron deposition in the proximal tubules of SCD mice. To better understand the mechanisms of iron metabolism in the kidney and the role of the [ET.sub.A] receptor in iron chelation and transport, we studied renal iron handling in a nonsickle cell iron overload model, heme oxygenase-1 ([Hmox-1.sup.-/-]) knockout mice. We found that [Hmox-1.sup.-/-] mice had elevated plasma endothelin-1 (ET-1), cortical ET-1 mRNA expression, and renal iron content compared with [Hmox-1.sup.+/+] controls. The [ET.sub.A] receptor antagonist, ambrisentan, attenuated renal iron deposition, without any changes to anemia status in Hmox-1mice. This was accompanied by reduced urinary iron excretion. Finally, ambrisentan had an important iron recycling effect by increasing the expression of the cellular iron exporter, ferroportin-1 (FPN-1), and circulating total iron levels in [Hmox-1.sup.-/-] mice. These findings suggest that the ET-1/[ET.sub.A] signaling pathway contributes to renal iron trafficking in a murine model of iron overload. Keywords: endothelin-1, iron homeostasis, ferroportin-1, sickle cell disease L'accumulation progressive de fer et l'insuffisance renale progressive se retrouvent de maniere proeminente chez les patients atteints d'anemie falciforme (AF) comme dans les modeles de la maladie chez la souris. L'antagonisme des recepteurs de l'endotheline A (ETA) permet de prevenir ce phenotype d'accumulation de fer et d'attenuer le depot de fer au niveau des tubules proximaux des reins de souris AF. Afin de mieux comprendre les modes d'action du metabolisme du fer dans les reins et le role des recepteurs [ET.sub.A] dans la chelation et le transport du fer, nous avons etudie la gestion du fer renal dans un modele de surcharge en fer sans AF : la souris << knock-out >> heme oxygenase 1 ([Hmox-1.sup.-/-]). Nous avons observe que la souris [Hmox-1.sup.-/-] presentait des taux plasmatiques d'endotheline 1 (ET-1), une expression corticale d'ET-1 en ARNm et des taux de fer dans les reins plus eleves que les temoins [Hmox-1.sup.+/+]. L'ambrisentane, un antagoniste des recepteurs ETA, permettait d'attenuer le depot de fer dans les reins sans aucune modification de l'etat anemique des souris [Hmox-1.sup.-/-], ce qui s'accompagnait d'une diminution de l'excretion urinaire du fer. Enfin, l'ambrisentane avait un important effet de recyclage du fer par l'entrainement d'un accroissement de l'expression de la ferroportine 1 (FPN-1), un exportateur de fer cellulaire, de meme que des taux de fer en circulation chez les souris [Hmox-1.sup.-/-]. Ces resultats laissent entendre que la voie de signalisation ET-1/ETA participerait au trafic du fer renal dans un modele de surcharge en fer chez la souris. Mots-cles : endotheline-1, homeostasie du fer, ferroportine 1, anemie falciforme
Introduction Iron homeostasis is fundamental for physiological processes in the body, and its imbalance has severe health consequences. Thus, iron metabolism is tightly regulated at the systemic and cellular levels. [...]