Cytochrome P450-mediated drug interactions affecting lidocaine

Lidocaine is a widely used local anaesthetic agent that also has anti-arrhythmic effects. It is classified as a type Ib anti-arrhythmic agent and is used to treat ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. Lidocaine is eliminated mainly by metabolism, and less than 5% is excreted unchanged in urine. Lidocaine is a drug with a medium to high extraction ratio, and its bioavailability is about 30%. Based on in vitro studies, the earlier understanding was that CYP3A4 is the major cytochrome P450 (CYP) enzyme involved in the metabolism of lidocaine. When this work was initiated, there was little human data on the effect of inhibitors of CYP enzymes on the pharmacokinetics of lidocaine. Because lidocaine has a low therapeutic index, medications that significantly inhibit lidocaine clearance (CL) could increase the risk of toxicity. These studies investigated the effects of some clinically important CYP1A2 and CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of lidocaine administered by different routes. All of the studies were randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over studies in two or three phases in healthy volunteers. Pretreatment with clinically relevant doses of CYP3A4 inhibitors erythromycin and itraconazole or CYP1A2 inhibitors fluvoxamine and ciprofloxacin was followed by a single dose of lidocaine. Blood samples were collected to determine the pharmacokinetic parameters of lidocaine and its main metabolites monoethylglycinexylidide (MEGX) and 3-hydroxylidocaine (3-OH-lidocaine). Itraconazole and erythromycin had virtually no effect on the pharmacokinetics of intravenous lidocaine, but erythromycin slightly prolonged the elimination half-life (t½) of lidocaine (Study I). When lidocaine was taken orally, both erythromycin and itraconazole increased the peak concentration (Cmax) and the area under the concentration-time curve (AUC) of lidocaine by 40-70% (Study II). Compared with placebo and itraconazole, erythromycin increased the Cmax and the AUC
Lidokaiini on laajasti käytetty puudutusaine, jota käytetään myös suonensisäisesti kammioperäisten rytmihäiriöiden hoidossa. Lidokaiini poistuu elimistöstä pääasiassa hajoamalla (metaboloitumalla) sytokromi P450 (CYP) entsyymien välityksellä. Useat lääkkeet voivat estää (inhiboida) näiden entsyymien kautta tapahtuvaa lääkeainemetaboliaa nostaen siten muiden lääkeaineiden pitoisuuksia ja mahdollisesti lisäten niiden tehoa ja myös haittavaikutuksia. Ennen tätä väitöstutkimusta lidokaiinin yhteisvaikutuksista oli vain vähän julkaistua tutkimustietoa. Tässä työssä tutkimme lidokaiinin yhteisvaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä käyttäen vaihtovuoroista koeasetelmaa. Koehenkilöille annettiin CYP1A2- ja/tai CYP3A4-entsyymiä estävää lääkitystä muutaman päivän ajan ja tämän jälkeen kerta-annos lidokaiinia joko suonensisäisesti, suun kautta tai hengittäen. Koehenkilöiltä otettiin useita verinäytteitä, joista määritettiin lääkeainepitoisuudet. CYP3A4-estäjillä itrakonatsolilla ja erytromysiinillä ei ollut juurikaan vaikutusta suonensisäisesti annetun lidokaiinin pitoisuuksiin. Kun lidokaiinia annettiin suun kautta, nostivat nämä CYP3A4-estäjät lidokaiinin pitoisuuksia 40-70%. Itrakonatsolilla ei ollut vaikutusta hengitetyn lidokaiinin pitoisuuksiin. Voimakas CYP1A2- ja heikompi CYP3A4- estäjä fluvoksamiini pienensi suonensisäisesti annetun lidokaiinin puhdistumaa n. 40% ja nosti sen pitoisuuksia n. 70%. Fluvoksamiinin ja erytromysiinin yhdistelmän vaikutus oli vielä suurempi, lidokaiinin puhdistuma pieneni puoleen ja pitoisuudet yli kaksinkertaistuivat. Kun lidokaiinia annettiin suun kautta, nosti fluvoksamiini lidokaiinin pitoisuuksia 120-200%. Fluvoksamiinin ja erytromysiinin yhdistelmä nosti lidokaiinin pitoisuuksia 150-260%. Vain CYP1A2:ta estävä siprofloksasiini pienensi suonensisäisesti annetun lidokaiinin puhdistumaa n. 20% ja vaikutus lidokaiinin pitoisuuksiin oli vain kohtalainen. Tulokset viittaavat siihen, että aiemmasta käsityksestä poiketen lidokai