Oxidative stress in the pathogenesis and prognosis of ovarian cancer

Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer-associated death in women in Finland. Although ovarian cancer is relatively common, the precise mechanism of its development is still unknown. Additionally, it appears that the modes of pathogenesis differ depending on histotype. Although the initial response to platinum-based chemotherapy is usually good, the majority of ovarian cancer patients relapse and develop platinum resistance. This is a major problem in the treatment of ovarian cancer. Reactive oxygen species (ROS) are metabolites of oxygen. They are continuously formed in normal cells as a by-product of aerobic respiration and they play an important role in normal cell functions. Oxidative stress occurs when ROS formation overrides the antioxidative defence system. Oxidative stress is associated with carcinogenesis. A small proportion of cancer cells are stem cells that survive initial chemotherapy. These cells are suspected of being associated with the development of platinum resistance. To evaluate the significance of oxidative stress in ovarian cancer we examined ROS-derived damage and antioxidant regulators in benign and borderline ovarian tumours and ovarian cancer samples by immunohistochemistry and analysis of serum samples. The existence of cancer stem cell markers was also assessed in ovarian cancer samples. The expression levels of various markers were compared with clinicopathological parameters. Our results confirm that oxidative stress (8-hydroxydeoxyguanosine) exists in benign tumours and antioxidant enzymes, such as peroxiredoxins and thioredoxin are widely expressed in benign and borderline tumours. Oxidative stress was associated with poor survival, higher stage and platinum resistance in ovarian cancer. Oxidative stress markers were more strongly expressed in certain histotypes of ovarian cancer, such as serous and endometrioid type. Cancer stem cell markers were found in ovarian cancer and they were associated with the developm
Tiivistelmä Munasarjasyöpä on yksi merkittävistä syöpäkuolleisuuden aiheuttajista naisilla Suomessa. Se on kohtalaisen yleinen, mutta sen perimmäinen syntymismekanismi on vielä epäselvä. Lisäksi näyttää siltä, että eri histologioilla syntymekanismit poikkeavat toisistaan. Vaikka yleensä platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla saadaan hyvä vaste, suurimmalla osalla hoidetuista potilaista tauti uusii ja kehittyy vastustuskyky platinapohjaisille solunsalpaajille. Tämä on suuri ongelma munasarjasyövän hoidossa. Vapaat radikaalit ovat hapen johdannaisia. Niitä muodostuu jatkuvasti soluissa soluhengityksen sivutuotteena, ja niillä on tärkeä merkitys normaaleissa solun toiminnoissa. Jos vapaiden radikaalien tuotanto ylittää antioksidatiivisen puolustusjärjestelmän, syntyy oksidatiivinen stressitilanne. Oksidatiivisen stressin on todettu olevan yhteydessä useiden syöpien syntymiseen. Osaa syövän soluista kutsutaan kantasoluiksi. Nämä solut voivat selvitä solunsalpaajahoidoista ja niiden epäillään olevan yhteydessä vastustuskyvyn kehittymisessä platinapohjaisia sytostaatteja kohtaan. Tutkimuksessamme arvioimme oksidatiivisen stressin merkitystä munasarjakasvaimissa. Tutkimme vapaiden radikaalien aiheuttamia vaurioita ja antioksidatiivisia säätelijöitä hyvänlaatuisissa, rajalaatuisissa sekä munasarjasyöpä kasvaimissa immunohistokemiallisesti ja seeruminäytteistä. Lisäksi selvitimme syövän kantasolumerkkiaineiden esiintymistä munasarjasyövässä. Tutkittujen merkkiaineiden pitoisuuksia verrattiin kliinisiin potilastietoihin. Tutkimustuloksemme mukaan oksidatiivista stressiä (8-hydroxydeoxyguanosine) esiintyi jo hyvänlaatuisissa kasvaimissa. Myös antioksidatiiviset entsyymit, kuten peroksiredoksiinit ja tioredoksiini, esiintyivät jo hyvänlaatuisissa ja rajalaatuisissa kasvaimissa. Oksidatiivinen stressi oli yhteydessä huonompaan tautiennusteeseen ja platinakohtaisen vastustuskyvyn kehittymiseen. Oksidatiivista stressiä oli enemmän seroosissa ja endometrioidissa munasarjasyöpätyy