Potencial terapéutico y toxicidad de inhibidores de topoisomerasas como antiparasitarios = Structural characterization of the dna topoisomerase from 'Leishmania donovani'

Los protozoos parásitos del género Leishmania, son responsables de las enfermedades conocidas con el nombre genérico de leishmaniosis. La quimimioterapia disponible frente a estas enfermedades tiene eficacia limitada, es cara, presenta múltiples efectos secundarios, requiere tratamientos prolongados y con frecuencia favorece la aparición de cepas resistentes. Las ADN topoisomerasas (Top) son enzimas encargadas de resolver problemas topológicos originados en los procesos de replicación, transcripción y recombinación del ADN. Se han descrito tres tipos de Top en función de sus propiedades catalíticas, gasto energético y estructura proteica: Top tipo I (TopI), Top tipo II (Top II) y Top tipo III (Top III). Las TopI se subdividen además en TopIA y TopIB. La TopIB de Leishmania es una proteína heterodimérica, particularidad que sólo comparte con las enzimas de tripanosomas y que la convierte en una potencial diana terapéutica. En la presente memoria evaluamos el potencial terapéutico de una serie de inhibidores de la TopIB en tres especies de Leishmania: L. major, L. infantum y L. donovani. Los compuestos seleccionados para el estudio fueron: camptotecina (CPT), topotecán (TPT), SN38, irinotecán (profármaco del SN38) y dos indenoisoquinolinas denominadas: AM1355 y MNR 2-50. Para ello se realizaron ensayos dosis-respuesta, utilizando estos compuestos en promastigotes de las tres especies de Leishmania, así como en dos tipos de células de mamífero: RAW 264,7 y macrófagos peritoneales murinos. En todos los casos utilizamos como control dos fármacos leishmanicidas empleados regularmente en clínica: miltefosina y paromomicina. Calculando las IC50 de cada compuesto en todas las células mencionadas y los índices terapéuticos (IT) correspondientes, pudimos observar que CPT, TPT y SN38 se comportaron como buenos leishmanicidas aunque con unos ITs muy bajos, no así en el caso de AM1355 y MNR 2-50 que mostraron buenos IT. La actuación como potenciales fármacos quedaría pues restrin