Familiäre progrediente Ertaubung durch neue Mutation im ACTG1-Gen

Hintergrund: Progrediente (progr.) familiäre (fam.) Schwerhörigkeiten (SH) sind eine heterogene Gruppe von Hörstörungen (HS) hinsichtlich der klinischen Dynamik u. der Prognose. Um eine individualisierte Therapie anbieten zu können, besteht ein Interesse die zugrundeliegenden genetischen (gen.) Ursachen mit verschiedenen klinischen Verläufen zu korrelieren. Bei einer Fam. mit einer autosomal-dominant (a.-d.) erblichen, progr. zur Ertaubung führenden SH, konnte durch gen. Untersuchungen erkrankten Familienmitglieder (FM) eine neue Mutation (Mut.) im ACTG1-Gen identifiziert werden, die als Ursache der SH angesehen werden darf.Material und Methoden: Der Fam.-Stammbaum der beschriebenen deutschen Fam. umfasst 4 Generationen mit insgesamt 10 schwerhörigen Personen. Wir stellen die klinischen Verläufe u. audiol. Befunde über einen Zeitraum von bis zu 7 Jahren dar. Es erfolgte eine Gesamtexom-Sequenzierung bei einem der Erkrankten. Mittels der Software VARBANK des CCG wurde auf seltene Mut. mit einer Allelfrequenz <0.01 in bek. SH-Genen gefiltert. Die Validierung der identifizierten Mut. u. die Segregationsanalyse erfolgte mittels Sanger-Sequenzierung.Ergebnisse: Bei der Exom-Sequenzierung wurde die Mut. c.197C>T des Gen ACTG1 nachgewiesen. Die Punktmutation führt auf Proteinebene zu einem Aminosäurenaustausch (p.Thr66Ile). In öffentlichen Datenbanken wie dem ExAC Browser o. Exome Variant Server ist die Variante nicht gelistet. Diese Mut. wurde allerdings bisher auch nicht bei anderen Patienten mit einer ACTG1-assoziierten Schwerhörigkeit beschrieben. In-silico-Prädiktionsprogramme klassifizieren dieses Allel als wahrscheinlich pathogen. Bei allen untersuchten erkrankten FM konnte diese Mut. nachgewiesen werden. Ferner wurden Mut. anderer SH-Gene nicht nachgewiesen.Diskussion: Die bisher bekannten Krankheitsallele im ACTG1 führen zu einer a.-d. nicht-syndromalen IO-SH o. einem Baraitser-Winter Syndrom. Eine syndromale SH liegt bei der von uns untersuchten Fam. nicht vor. K