Diabète et maladie rénale chronique : caractérisation des effets du syndrome métabolique sur la fonction rénale et apports de la protéomique urinaire

Le syndrome métabolique peut provoquer le développement de la maladie rénale chronique chez l'homme. Les souris de fond génétique C57BL/6 sont très utilisées dans la recherche médicale et bien qu'il ait été montré que le syndrome métabolique induit des lésions cardiovasculaires chez ces animaux, un phénotypage rénale en profondeur n'a jamais été effectué. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié l'impact du syndrome métabolique sur l'architecture tissulaire et la fonction rénale des souris. Les souris C57BL/6 ont reçu un régime enrichi en graisse (45% de l'énergie provenant des lipides) et en fructose (30 % de fructose dans l'eau de boisson) pendant 8 mois. Le poids corporel, la consommation alimentaire et hydrique, la prise énergétique, le ratio masse grasse / masse maigre, la glycémie ainsi que les lipides sanguins ont été mesurés mensuellement. La fonction rénale a été évaluée par mesure de la clairance de l'inuline et par la mesure de l'albuminurie à 3, 6 et 8 mois. Au terme du protocole d'étude, les reins et le foie ont été prélevés. Les résultats montrent que le syndrome métabolique est induit dès la 4ème semaine de régime HFFD et le diabète de type 2 se développe après 8 semaines. Cependant, une analyse détaillée de la structure et de la fonction rénale a montré que l'atteinte rénale est minime après 8 mois de régime HFFD. Le régime HFFD induit une hyperfiltration glomérulaire modérée (436,4 µL/min vs 289,8 µL/ min; p-value = 0,0418) ainsi qu'un doublement du taux d'albuminurie après 8 mois. Ces modifications biochimiques sont accompagnées d'une nette augmentation de l'inflammation rénale (p-value = 0,0217) mais sans développement de fibrose ou d'expansion de la matrice mésangiale. En outre, l'étude par microscopie électronique n'a pas montré d'altérations glomérulaires telles que l'épaississement de la membrane basale ou l'effacement des podocytes. Enfin, la comparaison des peptidomes urinaires de ces souris avec le peptidome urinaire de patients atteints
Metabolic syndrome can induce chronic kidney disease in humans. Genetically engineered mice on a C57BL/6 background are highly used for mechanistic studies. Although it has been shown that metabolic syndrome induces cardiovascular lesions in C57BL/6 mice, in depth renal phenotyping has never been performed. Therefore in this study we characterized renal function and injury in C57BL/6 mice with long-term metabolic syndrome induced by a high fat and fructose diet (HFFD). C57BL/6 mice received an 8 months HFFD diet enriched with fat (45% energy from fat) and drinking water enriched with fructose (30%). Body weight, food/water consumption, energy intake, fat/lean mass ratio, plasma glucose, HDL, LDL, triglycerides and cholesterol levels were monitored. At 3, 6 and 8 months, renal function was determined by inulin clearance and measure of albuminuria. At sacrifice, kidneys and liver were collected. Metabolic syndrome in C57BL/6 mice fed a HFFD was observed as early 4 weeks with development of type 2 diabetes at 8 weeks after initiation of diet. However, detailed analysis of kidney structure and function showed only minimal renal injury after 8 months of HFFD. HFFD induced moderate glomerular hyperfiltration (436,4 µL/min vs 289,8 µL/min; p-value=0.0418) together with a 2-fold increase in albuminuria only after 8 months of HFFD. This was accompanied by a 2-fold increase in renal inflammation (p-value=0.0217) but without renal fibrosis or mesangial matrix expansion. In addition, electron microscopy did not show alterations in glomeruli such as basal membrane thickening and foot process effacement. Finally, comparison of the urinary peptidome of these mice with the urinary peptidome from humans with diabetic nephropathy also suggested absence of diabetic nephropathy in this model. This study provides evidence that the HFFD C57BL/6 model is not the optimal model to study the effects of metabolic syndrome on the development of diabetic kidney disease.