P2Y2 nucleotide receptor is a regulator of cardiac adipose tissue and its fat-associated lymphoid clusters at basal state and after myocardial infarction

The research of new therapeutic strategies for cardiovascular diseases has seen in the last 15 years the introduction of a new participant: pericardial adipose tissue (PAT). This tissue is able to modulate cardiac function and its volume was sometimes linked to risk of cardiovascular diseases. Moreover, adipose-derived stem cells (ASCs) isolated from PAT are considered as the best suitable for new regenerative strategies aiming at healing ischemic myocardium. Although the interests in understanding the functions and the formation of pericardial adipose tissue are high, the current knowledge on this tissue is still scarce. In this work, the starting point was the consideration that nucleotide receptors are established regulators of many biological functions, including the differentiation of adult mesenchymal stem cells, immunity and inflammatory process. The P2Y4 receptor has been recently recognized as a negative regulator of cardiac fat formation and ASCs differentiation. The purpose of this thesis was to analyze the involvement of the nucleotide receptor P2Y2 in the formation of pericardial adipose tissue (PAT) and its ASCs differentiation. We also investigated the possible contribution of this receptor to the functions of recently discovered fat-associated lymphoid clusters (FALCs). Our study analyzed the PAT of mice deficient for P2Y2 at basal conditions and in a model of myocardial infarction. P2Y2-null mice showed a lower mass of PAT compared to WT, which was correlated with decreased adipogenic differentiation and maturation potential of pericardial ASCs in vitro. PAT of basal P2Y2-deficient mice displayed a reduced density of FALCs due to a reduced number of B cells. RNA-sequencing experiments identified many P2Y2 target genes in PAT linked to immunomodulation. We identified a polarization of FALCs macrophages towards anti-inflammatory M2c subtype in P2Y2-null mice. We correlated it with a decreased number of follicular helper T cells, known to contribute to
Durant les 15 dernières années, un nouvel arrivant a fait son apparition dans la recherche de nouvelles approches thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire: le tissu adipeux cardiaque. Ce tissu est capable de moduler les fonctions cardiaques et son volume a pu être associé parfois à un risque de maladie cardiovasculaire. De plus, les cellules souches dérivées du tissu adipeux (ASCs) cardiaque sont considérées comme les mieux appropriées pour des stratégies thérapeutiques visant la réparation du myocarde ischémié. Bien que la compréhension de la fonction et de la formation du tissu adipeux cardiaque présente un intérêt majeur, la connaissance actuelle de ce tissu particulier est encore assez limitée. Pour le présent travail, le point de départ a été l’observation que les récepteurs nucléotidiques sont des régulateurs établis de nombreuses fonctions biologiques, incluant la différentiation des cellules souches mésenchymateuses et plus généralement la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Le récepteur P2Y4 a été récemment reconnu comme un régulateur négatif de la formation du tissu adipeux cardiaque et de la différentiation des ASCs. Le but de cette thèse a été l’étude de l’implication du récepteur nucléotidiques P2Y2 dans la formation du tissu adipeux péricardique (TAP) et la différentiation des ASCs. Nous avons également investigué la contribution possible de ce récepteur dans la fonction des structures leucocytaires associées au tissu adipeux appelées FALCS pour fat-associated lymphoid clusters.Nous avons étudié le TAP de souris déficientes pour le récepteur P2Y2 à l’état de base et dans un modèle d’infarctus du myocarde. Les souris P2Y2 knock-out (KO) présentent une masse réduite du TAP corrélée avec le fait que l’absence du P2Y2 diminue la différentiation adipogénique et le potentiel de maturation des ASCs péricardiques in vitro. Le PAT des souris P2Y2 KO présentent une diminution de la densité de FALCs à l’état de base, principalement due à un n
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
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