Monitoring antitumor agents in cerebrospinal fluid and plasma of patients with secondary CNS tumors : correlation with clinical outcome

Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind ein führender Grund für Morbidität und Mortalität bei Krebspatienten. Mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist die Meningeosis neoplastica, die in ca. 5% der Krebspatienten auftritt und das gesamte ZNS betrifft. Die Standardtherapie umfasst die Radiatio von “bulky disease“ und intrathekale Chemotherapie. Mit den hierfür gängigen Chemotherapeutika Cytarabin und Methotrexat bleibt die Überlebensprognose allerdings äußerst begrenzt. Dies liegt u.a. wahrscheinlich zum großen Teil an den kurzen Halbwertszeiten beider Medikamente im Liquor, welche dort häufig nur unzureichende Medikamentenspiegel erlauben. Die Rolle der Systemtherapie bei sekundären ZNS-Tumoren bleibt allgemein kontrovers diskutiert. Meist wird die schlechte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie eine generell ausgeprägtere Resistenz von ZNS-Metastasen gegenüber systemischen Chemotherapien angeführt, die einen größeren Benefit a priori unwahrscheinlich machen würden. Neue Einblicke in die Tumorbiologie und die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien haben allerdings das Interesse an der Systemtherapie wiedergeweckt. Ziel der vorliegenden PhD-Arbeit war es nun, die Liquorpersistenz und das klinische Ansprechen von DepoCyte, einer liposomalen Formulierung von Cytarabin mit verzögerter Freisetzung und entsprechend verlängerter Halbwertszeit bei intrathekaler Applikation, in der zwei- bis vier-wöchentlichen Standarddosierung zu untersuchen. Weiterhin sollten die Liquor-Medikamentenspiegel der oral einzunehmenden Immunmodulatoren Lenalidomid und Pomalidomid als Surrogat-Parameter für deren ZNS-Gängigkeit bei Patienten mit sekundären Gehirntumoren untersucht werden. Im Anschluss sollten die jeweils gemessenen Medikamentenspiegel mit dem klinischen Ansprechen der Patienten korreliert werden.
Central nervous system (CNS) metastases are a major cause of morbidity and mortality in cancer patients. In particular, neoplastic meningitis represents a devastating complication that affects the entire neuraxis and eventually evolves in about 5% of cases. Mainstay treatment comprises radiation therapy of bulky disease and intrathecal chemotherapy. With currently available drugs for application into the cerebrospinal fluid (CSF) such as cytarabine and methotrexate, however, survival remains limited to a few months, at least in part likely as a result of insufficient exposure of tumor cells to cytotoxic drug concentrations due to short half-lives in CSF. The role of systemic agents in secondary CNS tumors generally remains controversial. Poor blood-brain-barrier (BBB) penetration and inherently more resistant metastatic brain disease have been presumed to preclude a favorable systemic treatment approach. However, a better understanding of tumor biology and the subsequent development of targeted drugs have reawakened interest in systemic therapy. This thesis project aimed at investigating the CSF drug persistence of DepoCyte, a slow-release liposomal formulation of cytarabine with extended half-life for intrathecal application, at the standard dosing interval of 2 to 4 weeks as well as analyzing CSF drug concentrations of orally administered second-generation immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide as surrogate marker for predicting CNS drug penetration in patients with secondary CNS tumors. Measured drug levels were to be correlated with patient clinical outcomes.
Dr. med. univ. Jan-Paul Bohn
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Kumulative Dissertation aus drei Artikeln
Zusammenfassung in deutscher Sprache
7 Blätter Beilagen ersetzen die Blätter 43-49
Dissertation Medical University of Innsbruck 2019