Developing an electrophysiological model of the pig atria

Els models matemàtics detallats juguen un paper fonamental en l'estudi de les malalties cardíaques. En aquest projecte, desenvolupo el primer model matemàtic complet del teixit auricular de porc. Per assolir-ho, faig servir dades experimentals de potencials d'acció (AP) i de restitució, així com mesures experimentals precises dels corrents iònics en aurícules porcines. El model conté una descripció nova per al corrent "transient outward" (transitori cap a fora) que, de manera única en el porc, consisteix únicament en un corrent d'ions de clor (I_Cl,Ca) dirigits per l'activitat de calci. El model és capaç de generar APs fisiològicament precisos per diferents freqüencies d'estimulació i reprodueix correctament restitució (o histèresi) en la duració de l'AP (APD), l'amplitud de l'AP, velocitat de pujada i potencial de repòs amb total acord amb els resultats experimentals. També he ampliat el model a vàries dimensions per simular teixit cardíac extès en l'espai. En dues dimensions (2D), el model pot produir una espiral estable amb un centre hiper-meàndric que, en dominis més grans, es trenca en diverses espirals més petites. Les espirals en 2D mostren una APD i alternants de longitud d'ona plenament consistents amb les prediccions teòriques. A més, testejo un mètode proposat per a l'eliminació d'alternants mitjançant la inhibició de I_Cl,Ca, amb resultats negatius. Una anàlisi de Fourier del sistema revela al menys 4 freqüències fonamentals del sistema. Finalment, concloc la tesi amb una explicació detallada de les limitacions del model i una discussió sobre futures perspectives.
Los modelos matemáticos detallados juegan un papel fundamental en el estudio de las enfermedades cardíacas. En este proyecto, desarrollo el primer modelo matemático completo del tejido auricular del cerdo. Para ello, uso datos experimentales de potenciales de acción (AP) y de restitución, así como medidas experimentales precisas de las corrientes iónicas presentes en las aurículas porcinas. El modelo contiene una nueva descripción para la corriente "transient outward" (transitoria hacia fuera) que, de manera única en el cerdo, consiste únicamente en una corriente de iones de cloro (I_Cl,Ca) dirigidos por la actividad de calcio. El modelo es capaz de generar APs fisiológicamente precisos para distintas frecuencias de estimulación y reproduce correctamente restitución (o histéresis) en la duración del AP (APD), amplitud del AP, velocidad de subida y potencial de reposo en total acuerdo con los resultados experimentales. También he ampliado el modelo a varias dimensiones para simular tejido cardíaco extendido en el espacio. En dos dimensiones (2D), el modelo puede producir una espiral estable con un centro hiper-meándrico que, en dominios más grandes, se rompe en varias espirales más pequeñas. Las espirales en 2D muestran una APD y alternantes de longitud de onda plenamente consistentes con las predicciones teóricas. Además, testeo un método propuesto para la eliminación de alternantes mediante la inhibición de I_Cl,Ca, con resultados negativos. Un análisis de Fourier de la trayectoria del centro de la espiral revela al menos 4 frecuencias fundamentales en el sistema. Finalmente, concluyo la tesis con una explicación detallada de las limitaciones del modelo y una discusión sobre futuras perspectivas.
Detailed mathematical models play a fundamental role in the study of heart disease. In the present project, I develop the first complete mathematical model of pig atrial tissue. For this, I use experimental data for action potential (AP) characteristics and restitution, as well as precise experimental descriptions of individual ionic currents in pig atria. The model contains a novel description of the transient outward current, given solely by a calcium-driven chloride current (I_Cl,Ca), unique to the pig. The model generates physiologically accurate pig APs at different stimulation frequencies and is able to correctly reproduce restitution (or hysteresis) in AP duration (APD), AP amplitude, upstroke velocity and resting membrane potential in full agreement with experimental results. I have also extended the model to higher dimensions to mimic spatially extended cardiac tissue. In two dimensions (2D), the model could sustain a stable hypermeandering spiral that broke up into smaller spirals in larger simulation domains. The spiral waves in the 2D pig atrial model show APD and wavelength alternans that are consistent with theoretical predictions. I test a method to suppress this alternans by I_Cl,Ca inhibition, with negative results. A Fourier analysis of the trajectory of the spiral tip reveals at least 4 main driving frequencies in the system. Finally, I conclude my thesis with a detailed account of limitations of the model and future perspectives.
Outgoing