Tumorigenic effects in Wistar rats orally administered benzo[a] pyrene for two years (gavage studies). Implications for human cancer risks associated with oral exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons

RIVM rapport:Humans are exposed via the environment and via food to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH), mixtures considered carcinogenic by IARC. A quantitative cancer risk assessment for oral exposure is hampered by the absence of adequate data. The need for experimental data is substantiated by the fact that daily oral doses exceed inhaled doses for some potent carcinogenic PAH compounds, e.g. benzo[a]pyrene (B[a]P), by one order of magnitude, and the fact that epidemiological studies are not expected to provide useful data in this respect. For this reason we have performed a carcinogenicity study in rats; treatment (by gavage) for 2 years with the reference PAH B[a]P resulted in tumour-formation in a wide spectrum of organs and tissues, with liver and forestomach as major target-organs. Liver tumours in female rats were used for estimating a Virtually Safe Dose (VSD), i.e. the daily dose representing a one per million risk upon lifetime exposure, via methodology adopted by the Dutch Health Council (HCN, 1994-1996). Based on available data on occurrence and carcinogenic potency of PAH in Dutch diet it is suggested to apply a correction-factor of 10 for conversion to a VSD for B[a]P as indicator for all dietary PAH. With the resulting VSD of 0.5 ng B[a]P/kg bodyweight per day, cancer risks associated with PAH encountered in Dutch diet are estimated to be around acceptable risk levels. Parallel rat studies indicated that B[a]P-induced DNA adducts per se are not sufficient for tumour-development; induced local cell proliferation seems an additional critical factor. The possible implications of these findings are discussed.
Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) komen zowel wijdverbreid in het milieu als in voedsel voor, beide als gevolg van menselijk handelen. PAK worden beschouwd als kankerverwekkend voor de mens (IARC, 1983). Dit is gebaseerd op zowel dierexperimenteel werk als op epidemiologische studies. De mens staat continu bloot aan deze groep verbindingen via de inhalatoire alsook de orale route (via voedselconsumptie), en in sommige gevallen via de huid. Een kwantitatieve schatting van het risico op kanker als gevolg van de inhalatoire blootstelling aan PAK in het milieu laat zien dat deze de acceptabel geachte grens, 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden, ruimschoots overschrijdt. Schatting van het risico op kanker als gevolg van blootstelling aan PAK via het voedsel wordt belemmerd door gebrekkige dierexperimentele en epidemiologische gegevens. De noodzaak om dit risico te kwantificeren wordt ge6llustreerd door het feit dat de dagelijkse blootstelling via deze route in grootte een orde hoger geschat wordt dan die via inhalatoire blootstelling voor een aantal belangrijke carcinogene PAK, zoals benzo[a]pyreen (B[a]P). Omdat niet verwacht wordt dat epidemiologische studies hier op termijn uitkomst kunnen bieden, is grote behoefte aan goed uitgevoerd dierexperimenteel onderzoek. Om bovengenoemde reden is een carcinogeniteitsstudie uitgevoerd waarbij ratten levenslang oraal zijn blootgesteld aan B[a]P, algemeen beschouwd als een representatieve modelstof voor carcinogene PAK. De in het instituut gekweekte Wistar ratten (52 dieren per dosis en per sexe) zijn per maagsonde vijf dagen per week blootgesteld aan in soja-olie opgeloste B[a]P, in doseringen van 0 (kontrole), 3, 10 en 30 mg/kg lichaamsgewicht. Deze behandeling resulteerde in een dosis-gerelateerde toename in tumorincidentie in diverse organen en weefsels. Veruit de hoogste incidenties tumoren werden gevonden in lever en voormaag, beide organen met een lage spontane tumorincidentie in deze r