Strain-resolved analysis of the human intestinal microbiota

The gut microbiota is ascribed a crucial role in human health, particularly in regulating immune and inflammatory responses, which is why it is being associated with a wide range of diseases, including obesity, diabetes, and cancer. Nonetheless, fundamental ecological questions of microbiome establishment, stability and resilience, as well as its transmission across hosts and generations remain incompletely understood, partly due to the lack of methods for high-resolution microbiome profiling. New insights in this field can therefore directly contribute to the development of bacterial and microbiota-based therapies. This work introduces SameStr, a novel bioinformatic program for strain-resolved metagenomics that allows for the specific tracking of microbes across samples, enabling the detection and quantification of microbial transmission and persistence, as well as the observation of direct strain competition. Deployed across cohorts to process over 4200 metagenomes, SameStr enabled analysis of the microbiome with unprecedented phylogenetic resolution. The data included both publicly available metagenomes and sequence data generated in collaboration with our research partners, and was examined using multivariate statistics and machine learning frameworks. First, the establishment and development of the neonatal microbiota was studied, revealing a birth mode-dependent vertical transmission of the maternal microbiota. The microbiota of neonates born by cesarean section was characterized by increased relative abundance of oxygen-tolerant and atypical organisms and showed signs of a delayed establishment of a strictly anaerobic gut environment in these children. Such birth mode-dependent differences diminished over time, yet were measurable within the first two years of life. Furthermore, strain analysis verified the transmission and colonization of parental microbes, which indicated a possible lifelong colonization by microbes from selected species. The temporal persi
Der Darmmikrobiota wird eine entscheidende Rolle für die menschliche Gesundheit zugeschrieben, was insbesondere die Regulation von Immun- und Entzündungsreaktionen betrifft, weshalb sie mit einer Vielzahl von Krankheiten wie etwa Fettleibigkeit, Diabetes oder Krebs in Verbindung gebracht wird. Nichtsdestotrotz sind grundlegende ökologische Fragen der Etablierung, Stabilität und Resilienz von Mikrobiomen sowie ihrer Übertragung über Wirte und Generationen hinweg noch immer unvollständig untersucht, was teilweise auf das Fehlen von Methoden zur hochauflösenden Mikrobiom-Profilierung zurückzuführen ist. Neue Erkenntnisse auf diesem Gebiet können daher unmittelbar zur Entwicklung von Bakterien- und Mikrobiota-basierten Therapien beitragen. Diese Arbeit stellt SameStr vor, ein neues bioinformatisches Programm für stammaufgelöste Metagenomik, das die spezifische probenübergreifende Untersuchung von Mikroorganismen ermöglicht. Hiermit können der Nachweis und die Quantifizierung der Übertragung und Persistenz, sowie die Beobachtung der direkten Konkurrenz mikrobieller Stämme erfolgen. SameStr wurde kohortenübergreifend für die Analyse von über 4200 Metagenomen eingesetzt und ermöglichte die Profilierung des Mikrobioms mit einer beispiellosen phylogenetischen Auflösung. Die Metagenome, welche sowohl öffentlich verfügbare als auch in Zusammenarbeit mit unseren Forschungspartnern generierte Daten beinhalteten, konnten mittels multivariater Statistik und maschinellen Lernens beleuchtet werden. Zunächst wurde die Etablierung und Entwicklung der neonatalen Mikrobiota analysiert, was eine vom Geburtsmodus abhängige vertikale Übertragung der mütterlichen Mikrobiota aufzeigte. Die Mikrobiota von Neugeborenen die durch einen Kaiserschnitt zur Welt gekommen waren, war vermehrt von Sauerstoff-toleranten und Darm-untypischen Organismen besiedelt und deutete darauf hin, dass sich ein strikt anaerobes Darmmilieu bei diesen Kindern mit einer gewissen Verzögerung einstellte. Derartige gebur