Caractérisation des effets anti tumoraux de la chémérine dans des modèles de mélanome chez le poisson-zèbre

Le mélanome est la forme la plus agressive et la plus mortelle des cancers de la peau. Une mutation activatrice dans les gènes BRAF ou NRAS est présente dans 95% des cas de mélanomes humains. L'importance de l'inflammation chronique et du microenvironnement tumoral dans le développement, la progression et le potentiel métastatique de cette maladie est bien établie. Les molécules chimioattractantes comme la chémérine jouent dans ce contexte un rôle clé via le recrutement sélectif de populations leucocytaires spécifiques exprimant le récepteur ChemR23. Lors de ma thèse, nous avons étudié le rôle de la chémérine, dans les différentes étapes de la carcinogenèse. Elle possède des propriétés antitumorales, et notamment dans le mélanome. Cependant, les mécanismes de base de son action in vivo restent à déterminer.Suite aux études sur le modèle murin, nous avons choisi d’utiliser le poisson-zèbre afin d’investiguer in vivo les fonctions de la chémérine dans la biologie du mélanome. En effet, les résultats chez le poisson-zèbre obtenus au sein de notre laboratoire, suggèrent que l'axe chémérine/ChemR23 est hautement conservé à travers le phylum des vertébrés. Pour évaluer les propriétés antitumorales de la chémérine, j’ai utilisé différentes stratégies préalablement établies et validées chez le poisson-zèbre :un modèle mosaïque utilisant le système MiniCoopR exprimant l'oncogène NRASQ61L, un modèle génétique stable de mélanome faisant intervenir l’oncogène BRAF sur fond d’absence d’une protéine p53 fonctionnelle, et un modèle de xénogreffe de tumeurs. Mes analyses comparant l’apparition et la progression tumorale entre des animaux invalidés pour le cluster b de la chémérine ou pour son récepteur cmklr1.1 et leurs contrôles WT démontrent de manière non ambigüe que les propriétés antitumorales du système chémérine/ChemR23 sont conservées chez le poisson-zèbre.En ouvrant la voie à l’utilisation du poisson-zèbre pour l’étude des mécanismes clés par lesquels la chémérine agit sur
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
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